Если в первом параграфе мы старались показать, что причиной аутоиммунитета является развивающаяся «чужеродность» клеток при нормальной реакции иммунитета, то теперь мы покажем, что в этом процессе иммунитет также претерпевает патологические изменения, которые принимали за причину аутоиммунитета.
Теория аутоиммунопатологии состоит как бы из двух частей. Первая часть описывает, как возникает «чужеродность» клеток, инициирующая аутоиммунную реакцию. Во второй части показывается, что в ходе длительной борьбы с антигенами, выработки аутоиммунной атаки на них постепенно истощается сама иммунная система, что проявляется в эмбрионализации клеток иммунной системы. Такое состояние обнаруживает себя в иммунодефицитах.
Развивается «чужеродность» самих клеток иммунной системы, к которым вырабатываются аутоантитела. Этот процесс приводит к постепенной деградации иммунной системы. Примером может служиih картина множественного иммунодефицита, возникающая и результате ВИЧ-инфекции.
Приведем один из фактов, иллюстрирующих эту патологию. Немецкие авюры цитируемой монографии, пишут: «Генез нарушения клеюк-супрессоров еще не ясен. Привлекает внимание фак’1, что при органоснецифических аутоиммунных процессах об-наружинают антнлейкоцитарные аутоантитела (при СКВ — в 70-90% случаев, ревматоидном артрите — в 50-60 %, при Myasthenia gravis — в 50 % и рассеянных склерозах — в 30 % случаев)» (с 274).
Таким образом, новая модель аутоиммунопатологии описывает не только связь иммунодефицитных состояний с аутоиммунной патологией, но и описывает вторичную реакцию, когда иммунная система при длительных высоких нагрузках претерпевает аналогичные процессы деградации. Эта деградация иммунитета проходит те же стадии. Клетки претерпевают эмбрионализацию, это вызывает иммунодефицит и одновременно к этим клеткам вырабатываются аутоантитела.
Прогрессирующая эмбрионализация дает три эффекта: ауто-иммунопатологию, иммунодефицит и переход к опухолеобразова-нию, т. е. раку лимфоидной ткани. Следовательно, картина нарушения иммунной системы, которую описывали как причину ау-тоиммунитета, как механизм на самом деле является второй фазой развития аутоиммунной реакции, т. е. фазы, когда система исчерпывает свои функциональные возможности и начинается ее деградация. Это утверждение новой теории можно доказать тем, что аналогичная картина разрушения иммунной системы наблюдается не только при аутоиммунной атаке длительного характера, но и при экзогенном патогене и нормальной иммунной атаке, переходящей в фазу исчерпания своего потенциала. Примером может служить вирусная инфекция, в частности картина множественного иммунодефицита при СПИДе. Сходство картины поражения иммунной системы при внешнем агенте и при аутоиммунитете свидетельствует в пользу того, что данная картина является результатом истощения иммунитета, т. е. второй фазой развития аутоиммунной реакции.
Двухфазность развития событий, описываемых теорией, означает, что теория объединила две версии, но они разделены во времени’ вначале возникает «чужеродность» собственных клеток, затем, как результат длительной повышенной нагрузки, начинается деградация самой иммунной системы. Следовательно, эти две версии, во-первых, взаимосвязаны, и, во-вторых, причинно обусловлены, развиваясь в одной логической цепи событий.
Теперь коснемся проблемы взаимоотношения опухоли и иммунитета. Если допустить, что иммунитет частично способен уничтожать раковые клетки, то это привело бы к стимуляции роста опухоли Это объясняется тем, что тканевый гомеостаз отвечает повышенной пролиферацией на увеличение гибели клеток. В литературе встречаются данные о том, что иммунитет способствует росту опухоли. Очевидно, что противостоять опухолеобразованию иммунная система не способна, поскольку источник роста опухоли не всегда уничтожается при уничтожении раковых клеток. Другой аспект состоит в том, что опухоль может быть разной степени дифференцированности, поэтому на дифференцированные клетки иммунитет не реагирует. Получается, что часть клеток недоступна для иммунитета в силу высокой дифференцировки, а та часть, которая доступна и может быть уничтожена, в результате этого будет стимулировать опухолеобразование.
Перейдем к проблеме СПИДа в связи с новой теорией ауто-иммунопатологии. Теперь нам известна причина аутоиммунных реакций при СПИДе. Она является результатом эмбрионализации иммунокомпетентных клеток. Одновременно эффект эмбрионали-зации проявляется как множественный иммунодефицит. Он возникает в результате длительной повышенной нагрузки на иммунную систему. В литературе неоднократно ставился вопрос: почему исчезают Т-лимфоциты, если вирус поражает одну клетку из тысячи данной популяции. Дело в том, что при повышенной гибели клеток, тканевый гомеостаз компенсаторно реагирует на увеличение гибели. В ответ развивается компенсаторная пролиферация и, как результат, происходит омоложение ткани — зрелые клетки заменяются на низкодифференцированные. В свою очередь, низ-кодифференцированные эмбриональные Т-клетки становятся мишенью аутоиммунитета и могут дополнительно уничтожаться.
Таким образом, теория аутоиммунопатологии вписалась в теорию канцерогенеза и теорию СПИДа — все три теории работают в рамках одной парадигмы, которая первоначально была разработана применительно к природе канцерогенеза.
Сравнивая теорию аутоиммунопатологии с теорией иммунной системы Ерне (Jerne, 1976), можно сказать, что они взаимодополняют друг друга, но акцентируют внимание на различных аспектах. Приведем цитату из книги «Иммунология и старение» (М.: Мир, 1980, с. 42). У. Хиджеманс и Ц. Хайэндер пишут: «…Недавно Ерне … внес новое измерение в модель иммунной системы. Он выдвинул концепцию, согласно которой, иммунная система представляет собой сеть, состоящую из молекул и лимфоцитов, которые распознают другие молекулы антител и лимфоцитов и, в свою очередь, распознаются ими. Автор подчеркивает, что эта сеть… функционирующая и ее свойства служат отражением важных регуляторных механизмов. . Речь идет о сложной системе, построенной из многочисленных взаимозависимых подсистем с сигналами и механизмом положительной и отрицательной обратной связи».
Но исходя из этой теории мы не получим ответа на вопросы о механизме рака лимфоидной системы, механизме аутоиммунопа-тологии, причине множественного иммунодефицита при СПИДе и
других патологиях иммунитета Наша теория развивает вторую сторону или составляющую часть общей теории иммунитета. А именно, иммунная система также представляет собой сеть, состоящую из колец обратной связи, но каждый контур в этой сети определяет воспроизводство данного клона по принципу прямой и обратной связи, т е гомеостаза, и сцеплен с другими клонами Узким местом является «антигенное напряжение», т е. пролифе-ративная нагрузка на данный контур, которая связана с «антигенным профилем» и имеет количественное выражение При высоком антигенном профиле, контур входит в режим хронической пролиферации, что приводит к эмбрионализации клеток иммунной системы В результате развивается иммунодефицит Развитие эмбрионализации клеток приводит к нарушению механизма гомеостаза данного контура и бесконтрольному делению клеток, т е раку, согласно тканевой теории опухолеобразования. Новая теория объясняет широкий класс заболеваний иммунной системы. В целом можно сказать, что теория Ерне и наша теория дополня-roi друг друга в описании общей картины функционирования иммунной системы и ее патологий.
Несмотря на продвинутость теории Ерне, детализацию механизма функционирования иммунитета , она все же не дает ответа на самые главные проблемы — как возникает злокачественное перерождение лимфоидной ткани, каков механизм множественного иммунодефицита при СПИДе, каков механизм аутоиммунопато-логии Приведем выдержку из книги «Иммунология», т. 2 (Под ред. Пола M Мир, 1988)1 «В 1974 г. Ерне разработал теорию, согласно которой иммунная система представляет собой сеть взаимодействующих идиотопов… По теории Ерне, в индивидуальных молекулах иммуноглобулинов (Ig) необходимо различать два основных набора участков, с помощью которых они взаимодействуют с другими компонентами иммунной системы . Основной постулат теории сетей состоит в том, что существуют молекулы Ig, несущие идиотопы, иммунологически сходные с очень многими, если не со всеми природными эпитопами… Второй основной постулат теории заключается в том, что для каждого антитела, продуцирующего данный паратоп (р,) и идиотоп (ц), существует комплементарное антитело, несущее паратоп р2, способное связываться с ii, такое антитело продуцирует также собственный набор идиотопов (i2). Первое из двух антител обычно называют АТ1 второе — АТ2 (с. 425)… Для нормального животного характерно равновесие между клонами, продуцирующими АТ1 и АТ2 Согласно теории сети, введение антигена нарушает это равновесие, так как он связывается с АТ1 и, удаляя их, лишает клоны АТ2 стимулирующего действия Ь. В свою очередь это позволяет клонам АТ1 уйти из под контроля клонов АТ2; в результате клоны АТ1 при контакте с антигеном пролиферируют и дифференцируются…» (с. 437).
Данная теория суммирует современное представление о функционировании иммунной системы, но и у нее есть белые пятна. Она не описывает, что происходит при чрезмерных антигенных нагрузках на сеть. Этот аспект, связанный с «канцерогенным профилем» или, применительно к иммунной системе, «антигенным профилем», описывает тканевая теория рака иммунной системы. В теории делается акцент на тканевом гомеостатическом воспроизводстве всех составляющих элементов иммунной системы, однако повышенная длительная нагрузка на клон, продуцирующий иммунокомпетентные клетки или антитела, приводит к повышенной компенсаторной пролиферации. Длительная пролиферация ускоренного типа становится причиной нарушения дифференци-ровки клеток клона, появляются незрелые или частично дифференцированные иммунокомпетентные клетки. Нарастающая эм-брионализация специализированных клеток приводит к постепенному снижению, ослаблению их функциональных свойств — развивается множественный иммунодефицит. Если антигенная нагрузка на клон не снижается, то идет процесс прогрессирующей эмбрионализации, переходящий в злокачественное перерождение лимфоидной ткани. Теория хорошо объясняет основные патологии иммунной системы.