Что является причиной разнообразных аутоиммунных нарушений? Почему иммунная система вступает в борьбу против собственных клеток? Какова связь между аутоиммунной патологией и иммунодефицитом? Как связаны между собой гормональные дисбалансы и аутоиммунные расстройства? И, наконец, какую роль играют аутоиммунные процессы в механизме множественного иммунодефицита, вызванного ВИЧ-инфекцией?
В этой главе мы изложим новый взгляд на причину и механизм аутоиммунных патологий и их связь с иммунодефицитом, пролиферативными заболеваниями, природой злокачественной трансформации и СПИДом В этой проблематике расширяются рамки подхода к СПИДу, поскольку будут проанализированы сходные проявления патологии иммунной системы, вызванной другими факторами.
Причины аутоиммунных заболеваний, по мнению ведущих иммунологов и аллергологов, сложны и запутанны. По существу, они считают, что механизм и причины аутоиммунитета до конца не известны, а обнаруживаемые корреляции между фактами не удается уложить в стройную концепцию.
Приведем точку зрения на природу аутоиммунных заболеваний двух крупных ученых М. Фишбах и Н. Талал пишут: «Аутоиммунные заболевания относятся к числу полифакторных, чоскольку их развитие определяется генетическими, вирусными и ι ормональными факторами, а также факторами внешней среды. Хронические аутоиммунные и воспалительные заболевания — это, по существу, нарушения иммунологической регуляции, ведущие к ошибкам в иммунном распознавании, к дерепрессии ряда неадекватных эффекторных механизмов и, в результате этого, к разрушению тех или иных мишеней. Несмотря на огромное количество проведенных исследований, выработать единую концепцию патогенеза аутоиммунных заболеваний не удается» (М. Фишбах, H Талал Аутоиммунные заболевания // Иммуногенетика человека Т 1.-М· Мир, 1994.- С.250).
Как видим, речь идет о полифакторной причине, а механизм аутоиммунитета связывается с нарушением регуляции иммунной системы. Такая точка зрения является общепризнанной.
Анализируя корреляции между фактами, Р. Хонт пишет: «Неожиданное осложнение при иммунодефицитах — повышенная частота аутоиммунных нарушений. Трудно представить себе, каким образом при отсутствии реакции против инвазивных возбудителей у страдавших иммунодефицитом индивидов развивается иммунный ответ на собственные антигены… Еще одно проявление иммунодефицита — необычайная частота злокачественных новообразований… наш подход состоит в том, что аутоиммунные заболевания следует рассматривать с точки зрения нарушений иммунной регуляции» (Хонт Р. Иммунодефициты // Иммуногене-тика человека. — Т.1.-М.: Мир, 1994.- С 293).
Как будет показано далее, механизм иммунопатологии, согласно нашей модели, обусловлен тем, что реакция на антигены «чужеродности», если количество их слишком велико и постоянно воспроизводится, приводит к истощению иммунной системы и, как результат, эмбрионализации клеток, проявляющейся в имму-нодефицитах. Поэтому к этим клеткам уже вторично вырабатываются антитела. Таким образом, иммунодефицит органично связан с аутоиммунопатологией.
Приведем позицию А. Ройта, который пишет: «Мы уже обсуждали механизмы, препятствующие возникновения иммунного ответа на собственные нормальные антигены. Но всегда существует вероятность того, что эти механизмы могут сломаться… Когда это происходит, образуются аутоантитела (т. е. антитела, способные взаимодействовать со «своими» антигенами)… Термин «аутоиммунное заболевание» хотелось бы использовать лишь в тех случаях, когда патология возникает именно в результате аутоиммунных процессов, а не когда очевидно безвредные аутоанти-тела образуются в ответ на разрушение тканей (например, антитела к компонентам сердечной мышцы, появляющиеся после инфаркта миокарда) До сих пор четко не показана роль аутоиммунных процессов в патогенезе многих заболеваний и в настоящее время лишь из соображений удобства к аутоиммунным мы относим все заболевания, связанные с образованием аутоантител, за
исключением тех случаев, когда можно утверждать, что иммунные явления носят четко выраженный вторичный характер» (Роит А. Основы иммунологии.— М.: Мир, 1991.— С. 268 — 274).
Роит считает, что можно дифференцировать явную патологию, вызванную аутоантителами, от тех случаев, когда аутоантитела вырабатываются в ответ на воспалительные процессы. С нашей точки зрения, это различие носит лишь количественный характер. А. Роит пишет: «Существует определенный спектр проявлений аутоиммунной патологии. На одном его краю находятся органос-пецифические болезни, связанные с образованием органоспецифи-ческих аутоантител… Ближе к центру этого спектра располагаются болезни, при которых имеется тенденция к локальному поражению одного определенного органа, хотя образующиеся при этом аутоантитела не являются органоспецифическими… На другом конце спектра находятся органонеспецифические болезни, например системная красная волчанка (СКВ), при которой ни поражения, ни аутоантитела не обладают органной специфичностью» (Роит, 1991, с.269).
С позиции нашей теории, этот феномен большей или меньшей специфичности объясняется тем, что степень эмбрионализации, степень дедифференцировки тканей в результате хронической повышенной пролиферации различна. Вспомним, что при^опухоле-образовании степень эмбрионализации тканей также различна. При этом более поздние стадии рака характеризуются клетками, которые уподобляются друг другу независимо от специфики ткани, из которой происходит опухоль. Этот феномен называют законом конвергенции опухолевых признаков в процессе опухоле-образований. Ясно, что это уподобление касается антигенной структуры клеточной мембраны. Аналогичные процессы являются причиной выработки антител к этим измененным клеткам. Таким образом, новая теория хорошо объясняет сложные, запутанные случаи органоспецифичности аутоантител и их неспецифичности, что зависит от степени эмбрионализации ткани.
Имеющиеся факты, которые приводит сам А. Роит, разбивают его позицию, хотя он ставит под сомнение эти факты. А. Роит пишет: «Известны сообщения о сочетании заболеваний, расположенных на разных краях спектра, однако, как можно судить на основании серологических данных… эти сочетания не имеют характера закономерности… До сих пор нет достаточно удовлетворительного объяснения довольно редкой частоты гипогаммаглобу-линемий и высокой частоты определенных форм рака при аутоиммунных заболеваниях. При органоспецифической иммунопатологии рак несколько чаще возникает именно в пораженном органе, а при органонеспецифических аутоиммунных заболеваниях необычно часто встречается генерализованная лимфоретикулярная неонлазия. С помощью биопсии щитовидной железы и желудка было показано, что образование аутоантител практически всегда связано с незначительными повреждениями, типичными для тире-одита и гастрита» (Роит, 1991, с. 269 — 277).
Приведенные данные с позиции новой модели можно объяснить так: поскольку органоспецифичность аутоантител зависит от степени эмбрионализации ткани, то при раке внутренних органов степень дифференцировки выше, чем в случае лимфоретикуляр-ных неоплазий Факт сочетания разных форм объясняется тем, что зависимость одной системы от другой выражена в разной мере, т е потенциал одного органа выше, чем потенциал другого, в смысле способности выдерживать пролиферативные нагрузки, поэтому степень поражения ткани в фазе предрака может быть различной
Следующий факт носит принципиальное значение. А. Роит пишет « Однако в целом, как показывает опыт, введение немо-дифицированных экстрактов ткани тех органов, которые поражаются при органоспецифической иммунопатологии, не индуцирует синтез антител» (Роит, 1991, с.277). Следовательно, только модифицированная ткань дает реакцию на выработку аутоантител. Согласно нашей теории, такой модификацией является эмбриона-лизация клеток. Следующий факт подтверждает нашу теорию. Роит пишет: «Аллисон и Вейгл (Allison, Weigl) независимо друг от друга показали, что появление в структуре аутоантигена новых детерминант носителя, к которым отсутствует толерантность, вызывает образование аутоантител, так как ранее толерантные, не способные к кооперации с B-клетками аутореактивные Т-клетки начинают отвечать на модифицированный носитель в обход го-меостатического контроля» (Роит, 1991, с.279). Таким образом, на первом этапе анализа мы пришли к выводу, что сами клетки подвергаются модификации, что является причиной запуска ауто-иммунитета. Вопрос следующий — какого рода модификация является признаком «чужеродности» для иммунитета? Рассмотрим еще один факт. Р. Хонт пишет: «Бренне и др. описали двух больных иммунодефицитом, у которых в состав рецепторов большинства Т-лимфоцитов входили цепи T-Y. Лимфоциты, несущие такие рецепторы, в норме содержатся в Т-клеточной популяции лишь в небольшом количестве, представляя собой, по-видимому, первичные клетки, играющие важную роль на ранних стадиях онтогенеза Т-лимфоцитов» (Хонт, 1994, с.279).
Логика взаимосвязи основных проявлений аутоиммунопатологии состоит в следующем. Поскольку факты свидетельствуют о связи аутоиммунной реакции с иммунодефицитом, а иммунодефицит, как свидетельствуют приведенные данные, связан с низко-дифференцированными клетками, которые характерны для ранних стадий созревания Т-клеток, то становится понятным, что модификация, вызывающая аутоиммунную реакцию, определяется эмбрионализацией клеток. Приведенные факты подтвердили выдвинутую теорию. Появление новых антигенов у клеток организма связано с процессом прогрессирующей эмбрионализации тканей в режиме повышенной патологической пролиферации. Эти состояния по-другому называют предраковыми с различной степенью выраженности патологии.
Анализируя механизм аутоиммунитета, А. Роит пишет: «Пола-гакн, что ключевое значение в патогенезе аутоиммунных реакций имеет контроль над аутореактивными Т-индукторами и Т-хелпе-рами. Вероятно, в норме либо происходит устранение клонов этих клеток, либо они инактивируются Т-супрессорами, либо исключается презентация им аутоантигенов» (Роит, 1991, с.278).
Следует принять во внимание следующий факт, который еще раз подтверждает новую модель. Как известно, процесс опухоле образования сопряжен с выработкой аутоантител. Эти факты приводятся многими исследователями и считаются общепризнанными. Но эти факты имеют и другое значение, поскольку между начальной стадией патологической пролиферации и ее конечной стадией — опухолеобразованием лишь количественное различие, то антигенная структура клетки с нарушенной дифференцировкой претерпевает аналогичные изменения. Признав первый факт, мы с логической неизбежностью должны признать и следствие из этого факта. Это означает, что «чужеродность» собственных тканей, на которую вырабатываются антитела, связана с эмбрионализацией клеток
Противоположную позицию развивает А. Роит, который пишет’ «Новая детерминанта может появиться на носителе в результате определенного изменения молекул, например при дефектном синтезе или аномальном гидролизе в лизосомах с появлением продуктов расщепления, несущих новые группировки. В эксперименте крупные протеолитические фрагменты тиреоглобу-лина, введенные без адъюванта, обладали аутогенными свойствами, однако до сих пор неясно, существует ли подобная аутоимму-низация у человека. В действительности ни при одном спонтанно возникшим аутоиммунном расстройстве, несмотря на многочисленные попытки, не удалось обнаружить какие-либо модификации аутоантигена… Удаление щитовидной железы у новорожденных цыплят линии Obese предотвращает спонтанные образования аутоантител к тиреоглобулину, Однако подобные антитела выявляются вскоре после введения линейным цыплятам тиреоглобули-на, выделенного из щитовидной железы нормальных цыплят. Приведенные данные свидетельствуют о том, что аномален, по-видимому, не антиген, а иммунный ответ» (Роит, 1991, с.279).
Эту аргументацию в пользу того, что механизм аутоиммуните-та связан с нарушением самой иммунной системы, можно опровергнуть Дело н том, что в процессе эмбрионализации рецепторы действительно не модифицируются, они просто постепенно исчезают. Следовательно, этот факт не является аргументом против нашей теории Низкодифференцированные клетки имеют другие антигены, чем зрелые, дифференцированные клетки.
Причинами аутоиммунных процессов могут быть микробы, вирусные инфекции, травмы, нарушения тканевого обмена, альтерация тканей вследствие ионизирующего облучения и нарушения кровообращения, введение некоторых лекаре ι венных препаратов и вакцин. Часто аутоиммунные расстрожлва выступают в качестве дополнительного патологического звена основного хронического заболевания Как считает В. А. Труфакин, «этиология многих иммунных заболеваний еще не ясна и, по-видимому, может быть обусловлена рядом факторов… многочисленные концепции, теории и гипотезы основаны на единственном предположении’ иммунная система в норме не способна реагировать на «свои» антигены, доступные для иммунокомпетентных клеток» (Труфакин В. А. Иммуноморфологические аспекты аутоиммунных процессов. — Новосибирск, 1983.- С.32).
Основной трудностью в выявлении механизма аутоиммунных заболеваний является то, что авторы не могут точно обосновать, является ли выделенный фактор причиной, следствием, либо параллельно протекающим процессом.
Анализируя различные теории аутоиммунитета, В А. Труфакин пишет:«Оказалось, что аутоиммунный конфликт развивается вследствие уменьшения численности популяции Т-лимфоцитов (Kruger E.Α., 1976), дисбаланса между хелперной и супрессорной субпопуляциями Т-клеток (Moretta e.a., 1977), снижением активности Т-супрессоров (Waldman e.a., 1977; Morimoto, 1978) и последующим рассогласованием функций между Т- и В-лимфоцитами (Сох, Keast, 1973; Heer, Edgington, 1976; Talal, 1976, Cooke e.a., 1978) При этом ключевую позицию занимают Т-клетки-супрессоры при их гиперпродукции развиваются гипогаммагло-булинемия, анемия, иммунодефицита, при их дефиците отмечаются аутоиммунные расстройства, аллергии ..» (Труфакин, 1983, с 33) Перейдем к обсуждению фактов и установлению между ними логической связи. Теория аутоиммунных патологий может исходить из двух изначально равноценных версий. Одна из версий должна погибнуть, а другая победить, либо удастся объединить их в единой теории. Первая версия состоит в том, что аутоиммунная реакция является нарушением самой иммунной системы, т. е. наличием ошибок в опознавании, регуляции — свои клетки принимаются за чужие. Предполагается, что патогенный фактор нарушает регуляцию иммунной системы.
Вторая версия состоит в том, что нормальная иммунная система реагирует на появление «чужеродности» своих клеток. В этом случае необходимо показать, как появляется «чужеродность» клеток организма. И в первой, и во второй версиях необходимо выявить механизм, выступающий «общим знаменателем», или, можно сказать, «узким местом» процесса. Этот механизм должен объяснять, каким образом самые различные по природе факторы способны унифицироваться, в смысле вызывать общий результат аутоиммунную реакцию. Что общего между вирусами, гормонами, физическими факторами, иммунодефицитом, пролифера-Iявными процессами, учитывая, что они вызывают аутоиммунную реакцию?
Рассматривая две версии сквозь призму «общего знаменателя», можно сказать, что в первой версии такого механизма нет, а это означает, что это ложное представление, ошибочная версия. Во второй же версии такой механизм легко обнаружить — самые различные факторы при патогенном воздействии на ткань вызывают повышенную пролиферацию, которая компенсирует гибель клеток. Хроническая патологическая пролиферация вызывает омоложение ткани, т. е ее эмбрионализацию, которая изменяет антигенную структуру клеток. Эта измененная антигенная структура и является мишенью для аутоиммунной атаки.
Анализируя динамику воспроизводства лимфоидной ткани, В. А Труфакин пишет: «. . для лимфоидной ткани ведущим условием в осуществлении иммунологической реакции является по-сюянное наличие в ней гистогенезов. В ходе последних происходит пролиферация предшественников иммунокомпетеитных кле-1ок и дифференцировка их в зрелые клетки… В процессе диффе-ренцировки Т-клеток в гимусе выявляются существенные закономерное ι и изменения ферментативного профиля тимоцитов» (Труфакин, 1983, с.4-11). Несмотря на особенности и различия лимфоидной ткани, механизм тканевого гомеостаза реагирует на паюгенные воздействия так же, как и другие тканевые гомеоста-зы, ι е. определяет ускоренную пролиферацию и прогрессирующее омоложение ткани. Этот механизм и является «общим знаменагелем» Это означает, что аутоиммунитет вызывается нарушением в самих клетках, т е. появляется «чужеродность», на которую реашрует иммунитет
Выдвинутая теория хорошо подтверждается фактами. Приведем точку зрения немецких авторов. Они пишут’ «Аутоиммунные процессы в клинике были описаны прежде всего у страдающих иммунопролиферативными заболеваниями, особенно при лейкозах. Кроме того, подобные нарушения встречаются при аутоиммунных гемолитических анемиях, тромбопениях, тиреоидите, СКВ, ревматоидном артрите… наряду с этим известны случаи системного заболевания лимфоретикулярной ткани у лиц, страдающих СКВ или болезнью Шегрена» (Клиническая иммунология и аллергология. Т. 2 / Под ред. Л. Йегера. М., 1990, с. 273). Все эти заболевания инициируют патогенную хроническую пролиферацию и эмбрионализацию клеток, которые становятся мишенью аутоантител.