В методологическом плане идея ускоренной пролиферации как фактора канцерогенеза обладает рядом преимуществ. Поскольку позволяет объяснить, как различные по природе канцерогенные факторы приводят к единому результату.
Компенсаторная пролиферация неспецифична и выступает как защитная реакция от различных повреждающих факторов, эта функция хорошо укладывается в представление о механизме «общего знаменателя». Общая точка зрения состояла в том, что механизм общего знаменателя, осуществляющий нивелировку, унификацию канцерогенов, находится в клетке и связан с повреждением онкогенов, т.е. что активизация онкогенов выступает в качестве такого механизма. Однако патологическая активизация онкогенов является конечным результатом трансформации (неизвестным остается сам механизм трансформации), и она не раскрывает механизма действия и унификации канцерогенов. Этот аргумент усиливается, если учесть специфичность молеку-лярно-генетических процессов, что не соответствует большому разнообразию канцерогенных факторов. Таким образом, общий знаменатель на уровне отдельной клетки обнаружить не удается, что опровергает теорию онкогена. Это дает основание для поиска механизма общего знаменателя на уровне тканевого гомеостаза, контролирующего пролиферацию клеток. Но это означает, что механизм рака нельзя понять на уровне отдельной клетки. Поскольку ускоренную пролиферацию может вызвать избыток гормонов при гормональном дисбалансе (митогенное воздействие) либо она инициируется повреждением, гибелью клеток, то из этого вытекает, что хроническая пролиферация является «узким местом» канцерогенеза, т.е. различные канцерогены оказывают онкологическое, трансформирующее действие путем инициации компенсаторной пролиферации. Вирхов систематически развил идею ускоренной пролиферации в канцерогенезе, но он не первый, кто обратил внимание на ускоренную пролиферацию как на причинный фактор в механизме рака. Подобные утверждения господствуют в доэкспериментальной онкологической литературе. Об этом говорится и в монографии Венцеля (Wenzel, 1815), и во многих медицинских руководствах, изданных как в начале XIX в., так и в XVIII в. (см.: Салямон, 1974).
Причину рака желудка Ван-Свитен (1700—1772) связывал с хроническим воспалением. Таково же было мнение его учителя Бургава (1668-1738) (Bamberger, 1855) (см.: Wolff, 1907). Позже врачи утверждали, что неспецифические повреждения ткани могут привести к возникновению опухоли. Анализируя этот вопрос, Л.С.Салямон (1974, с.10) пишет: «Положение о связи между воспалением и раком возникло не как теоретическая догадка, а как эмпирическое обобщение. Десятки поколений врачей собственными глазами наблюдали и своими руками ощупывали опухоли, локализованные в прежде воспаленной ткани». Но каков механизм связи между хронической пролиферацией и трансформацией, ни тогда, ни в настоящее время открыть не удалось: проблема предрака и роль хронической пролиферации остались нераскрытыми в молекулярно-генетической теории.
Что же помешало развить идею неспецифического раздражения? Вопреки выводам опухоли у животных, подвергнутых действию «раздражителей», порой не возникало. Опухоли не возникали ни в опытах Ганау (1889), наносившего каменноугольную смолу на мошонку крыс, ни в последующих опытах Казена (1894) (см.: Шабад, 1947).
В чем же причина ряда неудач при индукции экспериментального рака?
С позиции тканевой модели принципиальное значение имеет структура, или профиль, канцерогенного воздействия на ткань: сила, длительность воздействия, промежутки между воздействиями. Именно в этом кроется причина первых неудач при индуцировании опухолей. Один и тот же канцероген при разных режимах воздействия оказывает разное, в том числе не опухолевое, действие. Кажущаяся тривиальность неспецифического раздражения скрывает тайну истинного механизма рака. Многие ученые, однако, основываясь на неудачных экспериментах, на долгие годы отказались от этой идеи, которая, по существу, разрушает мутационную и моле-кулярно-генетическую теорию. С другой стороны, на основе клинических данных к идее неспецифического раздражения пришли крупнейшие медики в истории медицины.
Опровергая теорию Вирхова, Л.С.Салямон (1974, с.15) пишет: «В 40-е годы экспериментальная онкология уже располагала фактами, которые противоречили этой теории. Если бы концепция Вирхова была справедлива, то любое хроническое повреждение ткани должно было бы вызывать опухоли. Однако этого не происходит… не удалось получить опухоли путем смазывания кожи мышей ацетоном, бензолом, ксилолом, толуолом, скипидаром, горчичным маслом и т.д. или путем введения животным под кожу шелковой нити, инфузорной земли, толченого стекла, шар-лахрота и десятков других раздражителей… Возникла необходимость найти специфический механизм действия канцерогенов, отличающийся от неспецифического действия банальных раздражителей».
При таком подходе возникает противоречие с другого рода фактами, свидетельствующими о неспецифическом характере многих канцерогенных факторов. Например, с помощью хронического травмирования кожного покрова можно вызвать опухоле-образование: трение упряжи у вьючных и тягловых домашних животных вызывает рак в местах трения. У магометан, бреющих голову плохо наточенными бритвами и от этого постоянно ранящих кожу головы, в этих местах возникает рак (Лабард, 1979). В Индии, в штате Кашмир, местные жители в период зимних холодов для обогревания привязывают к животу плетенку, которая называется кангри, в нее ставят горшки с горячими углями. Такое воздействие вызывает рак «кангри». Такой же рак известен у японцев, носивших печки капро, наполненные горячими углями. Хронические ожоги живота приводили к развитию рака кожи. Рак «сари» (Индия) возникает от ношения грубоворсистой шерстяной ткани, в результате длительного раздражения кожи. Важно выделить общую черту канцерогенеза — природа раздражающего фактора не имеет значения, определяющими качествами канцерогенов являются уровень травмирования ткани и длительность действия, что коррелирует с характером пролиферации. Тот факт, что рак можно вызвать различными по природе канцерогенными факторами, доказывает его неспецифпческнй характер. С этой точки зрения разгадка тайны рака кроется в механизме общего знаменателя. Что же такое канцерогенность как свойство в различных факторах канцерогенеза? В теории онкогена понятие канцерогенности осталось нераскрытым, поскольку не все канцерогенные факторы генотоксичны. Если это химическое вещество, то не понятна роль механического трения, травмы или, например, имплантации сплошной пластинки в ткань и т.д. Эти канцерогенные факторы невозможно объединить на основании какого-либо общего признака.
Неспецифичность механизма рака следует из того факта, что огромное число различных по природе канцерогенов способны вызывать рак.
В теоретическом плане, если обратиться к началу экспериментальной онкологии, противоречие возникло между выводом, сделанным классиками медицины, исходя из клинического опыта, и выводом, сделанным представителями молодой развивающейся экспериментальной онкологии, на основе отрицательных результатов по индукции опухолей различными канцерогенными факторами. К сожалению, вывод экспериментаторов, полученный на основе отрицательных результатов, оказался более убедительным.
Обратимся к истокам современных концепций рака.
С появлением генетики поиск разгадки механизма рака устремляется в новом направлении. Не является ли опухолевая трансформация следствием мутаций? Действие ионизирующих лучей начали связывать не с «раздражающим» эффектом, а с мутагенной активностью. С этого периода история онкологии делится на два этапа — догенетический период и генетический. Вершиной генетического направления стала молекулярно-генетиче-ская теория онкогена.
Однако не все онкологи следовали этому ведущему направлению, связывающему рак с мутациями. Так, биолог Л.Гейльбрун (1957, с.212) замечает, что «…в современных книгах, посвященных раку, вопрос о связи рака с повреждением и раздражением оттеснен на задний план множеством новых фактов, возможно более второстепенных». А онколог И.Беренблюм (1961, с.79) восклицает: «Меня всегда удивляло, что идея о канцерогенном действии простого «раздражения» считается давно уже отвергнутой». Даже факты, полученные опытнейшими учеными, принимались с большим недоверием. Однако многолетние опыты H.H. Петрова и H.A. Кроткиной (1928, 1944) показали, что у морских свинок можно вызвать злокачественные опухоли желчного пузыря путем его длительного раздражения инородным телом.
Стереотипы восприятия, связанные с отказом рассматривать неспецифические раздражения в качестве канцерогенных факторов, мешали выявлению истинного механизма рака.
Как же от «тривиального» раздражения перейти к опухолевому воздействию? Обратим внимание, что в приведенном примере опытов с морскими свинками авторами указывается на необходимость длительного воздействия. Мы подошли к новой, неисследованной проблеме — «структуры» канцерогенного воздействия, от которого зависит режим пролиферации. Речь идет о структуре воздействия, т.е. канцерогенном профиле. Очевидно, что понятие канцерогенного фактора включает, кроме физического воплощения, например в виде вещества, излучения, механического воздействия, вируса и т.д., еще один компонент, который вроде бы неосязаем, однако экспериментально его легко обнаружить: это время, частота и сила воздействия. Этот компонент характеристики канцерогенного воздействия определяет динамику воздействия и соответственно режим пролиферации, поэтому от него зависит степень эмбрионализации ткани.
В парадоксальной форме реальность феномена канцерогенного профиля можно выразить в утверждении, что канцероген без канцерогенного профиля (или с недостаточно высоким профилем) не является канцерогеном. И наоборот, неканцерогенный гормон превращается в истинный канцероген, если он создает, индуцирует канцерогенный профиль. Таким образом, мы выдвигаем концепцию канцерогенного профиля, которая учитывает динамику воздействия и способность к восстановлению тканевого гомеостаза, т.е. учитывает соотношение между свойствами тканевого гомеостаза, его способностью себя восстанавливать и динамическими параметрами канцерогенного воздействия. Отказавшись от неспецифических факторов, поиск причин рака попадает в логическую ловушку — возникает проблема, как такое большое число различных по природе факторов вызывает один и тот же эффект. Разрешить это противоречие можно при одном условии, если допустить, что существует механизм общего знаменателя, который на входе нивелирует разнообразие канцерогенов. Выявление такого механизма и будет означать раскрытие тайны рака.
Активизация онкогенов как результат трансформации не подходит на эту роль, поскольку механизм общего знаменателя стоит на входе процесса опухолеобразования, а активизация онкогенов, как предполагает теория онкогена, является конечным результатом. Оценивая теорию онкогена, Ф.Л. Киселев и др. (1990, с.315) пишут: «Каковы же конкретные молекулярные механизмы превращения нормальной клетки в опухолевую? Авторы вынуждены констатировать, что прямого ответа, естественно, они дать не могут… молекулярная онкология возникла как наука уже после 1980 г. Отсюда следует, что за столь короткое время своего существования она не могла разрешить главного вопроса… каков механизм контроля регуляции деления клеток… Однако можно, вероятно, утверждать, что рак — это заболевание генетического аппарата клетки, т.е. закрепление изменения генов в определенной популяции клеток».
Уже с первых шагов в развитии представлений о природе опухо-леобразования стало ясно, что эта проблема затрагивает фундаментальные основы живых систем и поэтому надеяться получить быстрый ответ чисто эмпирически, не анализируя сущность трансформации, невозможно. По мнению Н.Н.Петрова (1959), истинные опухоли тесно связаны с самой сущностью жизни многоклеточных организмов. Другой крупный советский ученый, И.В.Давыдовский (1959, 1961), высказал такое соображение, что «преимущественно практическое направление медицинской науки способствовало выявлению множества этиологических факторов, вызывающих злокачественный рост, но сильно затормозило познание биологической сущности последнего». Биологическая же сущность, как указывал И.В.Давыдовский, при чрезвычайном разнообразии причинных факторов должна быть единой, из чего вытекает необходимость общебиологического подхода к изучению проблем рака.
Казалось, можно было бы идти в теоретических построениях непосредственно от фактического материала, который предоставляет клинический опыт. В этом случае тканевые изменения были бы в центре внимания. Но, к сожалению, этого не произошло, и богатый клинический материал, касающийся предраковых состояний, остался в стороне от генетического подхода. В определенной мере это связано с этапами развития теоретической онкологии. Поиск механизма рака на клеточном, затем на молекулярно-генетическом уровне обусловлен этапами развития самой биологии. Теоретическая онкология как бы повторяла эти этапы, преломляя их через призму своей проблематики. Рождение молекулярной биологии закономерно породило молекулярную онкологию. Основной постулат о том, что механизм рака реализуется на уровне клетки, получил дополнительное подкрепление, когда были открыты онкогены. Однако, несмотря на широкое признание молекулярно-генетической теории, сам механизм трансформации взят ею от предшествующей мутационной концепции, с этой точки зрения она не является принципиально новой теорией. Старая, критикуемая мутационная концепция рака в лице теории онкогена получила современную молекулярно-генетическую форму. Очевидно, необходима дифференцированная оценка теории онкогена: разрушая представление о механизме трансформации, основанном на генетических необратимых изменениях, необходимо сохранить идею активизации онкогенов в ее альтернативном варианте, связанном с нарушением тканевого гомеостаза, который контролирует деление стволовых клеток, обладающих активизированными онкогенами и раковым фенотипом. Иначе говоря, из-под контроля выходят клетки, обладающие активизированными онкогенами, которые не репрессируются ввиду блокировки днфференцировки. Чтобы репрессировать активизацию онкогенов, необходимо индуцировать диф-ференцировку. Следовательно, активизация онкогенов непосредственно зависит от степени дифференцировки и нарушения тканевого контроля.