Множество человеческих жизней уносит рак, частота которого с возрастом нарастает. От злокачественных образований в возрасте 20 — 29 лет умирает 11,9 мужчин на 100 тыс. человек, а в возрасте 60 лет — 963,4. По некоторым данным, среди лиц старше 60 лет распространенность всех новообразований превышает соответствующий показатель у людей младше 40 лет в 16,5 раза у мужчин и в 6,7 раза у женщин (Гарин, 1980).
Каков механизм развития рака, обусловленного старением организма? Нельзя ли избежать его либо уменьшить риск онкологических заболеваний? По мнению многих ученых, в раковой клетке прекращается деятельность механизма, ограничивающего активность биосинтеза белка, возникает новый тип регуляции генома, связанный с действием вирусов, канцерогенов. Согласно лауреату Нобелевской премии Ф.Бернету, рак возникает в результате мутаций в соматических клетках, но иммунная система постоянно уничтожает их. В старости иммунологическая защита ослабевает, и в результате развивается опухоль. В свое время эта концепция была очень популярной, но и сейчас она разделяется многими ведущими онкологами. Ряд ученых считают, что возрастное нарастание частоты рака является результатом суммации внешних влияний (эффекты химических канцерогенов). На этом основании Р.Допл и Р.Пито (1984) отвергают роль в канцерогенезе возрастных изменений, происходящих в организме.
С данной точкой зрения не согласуется концепция канкрофи-лии В.М.Дильмана (Дильман, 1983). Оценивая точку зрения, согласно которой возрастные изменения занижаются и отвергаются, М.В.Дильман и соавт. (1989, с. 126) пишут: «Но химические канцерогены вызывают повреждение генома, тогда как возрастные матаболические сдвиги формируют канкрофилию… нет никаких оснований ни противопоставлять инициацию канкрофилии… ни объединять эти различные по сути явления».
Таким образом, существует определенное противопоставление синдрома канкрофилии как интегрального фактора нейрофизиологических сдвигов при старении организма фактору суммации генетических изменений в клетках организма. Это противопоставление сводится к выяснению природы канцерогенных факторов, проявляющихся при старении организма, а именно возникает альтернатива идентификации их либо с промоторами, либо с генотоксическими канцерогенами.
Анализируя проблему рака, связанного со старением, В.В.Фролькис (1988, с.187) пишет: «Механизм ракового перерождения клетки связан… с изменениями взаимоотношений между генетической активностью и уровнем поляризации клеточной мембраны… В старости изменяются соотношения между биосинтезом белка и уровнем поляризации клеточной мембраны, что создает предпосылки для нарушения регуляторного механизма и деятельности генетического аппарата, перерождения клетки».
Чтобы понять механизм рака, обусловленного старением, необходимо выяснить, какие из отклонений, происходящих в организме, вызывают трансформацию Одной из наиболее разработанных в отечественной геронтологии является концепция В.М.Дильмана. В основу концепции положено явление снижения чувствительности гипоталамуса к тормозным влияниям обратных связей, повышение гипоталамического порога к тормозящему действию ряда гормонов — эстрогенов и кортикостероидов, которое развивается с возрастом. Любое стойкое отклонение гоме-остаза, согласно автору, теоретически следует рассматривать как болезнь.
Адаптация к различным повреждающим факторам осуществляется на всех уровнях организма, включая клеточный и субклеточный, но главным образом механизм адаптации реализуется за счет изменений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе. Согласно концепции В.М.Дильмана, нарушения стабильности в системах энергетического, репродуктивного и адаптационного гомеостаза генетически запрограммированы, так как эти нарушения необходимы для реализации программы развития. Закономерное отклонение гомеостаза постепенно приводит к формированию специфической возрастной патологии, включая синдром канкрофилии и спектр гормональных изменений, определяющих патогенез гормонального рака.
Согласно В.М.Дильману, вероятность возникновения рака тем выше, чем больше пул пролиферирующих клеток, чем ниже активность иммунитета и функции макрофагов и чем ниже способность систем репарации восстанавливать структуру ДНК. Проанализируем значение каждого из этих факторов. Очевидно, что в результате снижения способности к репарации ДНК увеличится гибель клеток, в результате чего усилится компенсаторная пролиферация. Поэтому этот фактор представляет собой иную форму первого фактора, т.е. усиления пролиферации. Это означает, что, по существу, три фактора сводятся к двум — повышенной пролиферации и недостаточности иммунитета. Но они далеко не равнозначны. Как будет рассмотрено в другом месте, роль иммунитета при раке не является определяющей. Постулируемая чужеродность трансформированных клеток на самом деле отсутствует, поскольку из-под контроля выходят низкодиффе-ренцированные, клоногенные клетки с активизированными онкогенами (стволовые и коммитированные). Однако их выход из-под контроля обусловлен не генетическими нарушениями, а выходом из строя тканевого гомеостаза. Таким образом, из трех факторов сохранил свое онкологическое значение лишь один — избыточная хроническая пролиферация.
Совокупность возрастных изменений, способствующих канцерогенезу, В.М.Дильман определил в качестве синдрома канкро-филии. Сочетание избытка глюкозы и инсулина в крови и уменьшение потребления глюкозы мышечной тканью приводит к усилению синтеза жира, что проявляется в развитии возрастного ожирения и ведет к возникновению гормонально-метаболических сдвигов. В конечном итоге наблюдается снижение толерантности к глюкозе, реактивная гиперинсулинемия, повышение в крови концентрации свободных жирных кислот, холестерина (липопро-теинов низкой плотности), триглицеринов, кортизола.
Совокупность этих сдвигов и создает синдром канкрофилии, что обозначают как предиспозицию к раку, вызываемую нарушением жироуглеводного обмена. Синдром развивается в процессе нормального старения, но его возникновение может быть ускорено в результате ожирения, сахарного диабета тучных, острого хронического стресса, психической депрессии, атеросклероза, беременности, акселерации, избыточного питания, синдрома канцерогенного старения.
Освещая вопрос о механизме трансформации, В.М. Дильман пишет: * Применительно к раковой клетке основным признаком является… свойство потенциального бессмертия. Это свойство определяется изменениями в генетическом аппарате клетки… Под влиянием неканцерогенных раздражителей… данный тип клеток превращается в раковые клетки. Эта вторая фаза обозначается как стадия промоции… Вместе с тем синдром канкрофи-лии может оказывать выраженное промоторное влияние» (1983, с.149-164).
С позиции тканевой теории механизм рака на почве старения можно объяснить теми же причинами, что и гормональный рак. Физиологические сдвиги, обусловленные нарушением гомеостаза той или иной системы организма, компенсируются за счет функциональной нагрузки на орган, что инициирует хроническую пролиферацию.
Повышенный хронический режим пролиферации, как было показано при рассмотрении гормонального рака, разрушает тканевый гомеостаз, что обусловлено прогрессирующей эмбрионали-зацией клеток, в результате клоногенные стволовые клетки, обладающие активизированными онкогенами, выходят из-под контроля. Например, усиление функции яичников, которое возникает в процессе старения, — это компенсация, которая не позволяет выключиться репродуктивной функции. Эта компенсация создает пролиферативные изменения в органах репродуктивной системы (Дильман, 1983). Данные показывают, что длительное повышение уровня гонадотропинов вызывает опухоли яичников. Характерно, что увеличение с возрастом частоты рака яичников у женщин также связано с возрастным увеличением продукции гонадотропинов.
По мнению Я.В.Бохмана, эндокринные нарушения явно коррелируют с развитием рака органов репродуктивной системы, он пишет: «В проблеме рака яичников сложилась трудная ситуация: отсутствие четких представлений о патогенезе препятствует раннему обнаружению этих опухолей… накапливается все более сведений, указывающих на несомненную принадлежность рака яичников к гормонозависимым опухолям. Эксперименты на животных выявили, что у домашних старых кур-несушек рак левого яичника — самая частая спонтанная опухоль. Гиперстимуляция гонадотропной функции (повышенное освещение) приводит к увеличению продукции яиц и одновременно частоты рака яичника (Gilbert, 1971, цит. по: Бохман, 1989, с.47).
Таким образом, в процессе нормального старения, как показал В.М. Дильман, нарушается гомеостаз в системах, контролируемых репродуктивным, адаптационным и энергетическим гоме-остазами Климакс также представляет собой и нормальный физиологический процесс и болезнь, з его основе лежит нарушение
гомеостаза (Дильман, 1983).
Современным концепциям старения предшествовали системные теории старения, которые берут свое начало от исследований, связавших старение с нарушением эндокринной регуляции, например с истощением функции эпифиза или половых желез. Однако необходимо выяснить, почему развиваются эти нарушения Согласно излагаемой концепции В.М.Дильмана, регулирование гомеостаза подчиняется закону отклонения гомеостаза, где ключевое значение имеют гипоталамические изменения.
Первоначальные представления о механизме старения как повышения активности гипоталамуса постепенно расширялись. В дальнейшем механизм старения был связан с более общим явлением — феноменом повышения порога чувствительности гипоталамуса к регулирующим сигналам. При этом не имеет значения, что порог чувствительности гипоталамуса к регулирующим сигналам в одних системах снижается, а в других повышается. Для механизмов старения общими являются два ключевых патогенетических механизма нормальных болезней: 1) изменение порога чувствительности гипоталамуса к гомеопатическому сигналу и 2) компенсаторное повышение функции периферической эндокринной железы. Болезни, основанные на этих элементах, называются болезнями компенсации (Дильман, 1968).
Общий вывод теории старения о том, что с возрастом происходит разбалансировка основных гомеопатических систем организма в результате чего возникают компенсаторные явления, имеет принципиальное значение для состыковки (на основе взаимодополняющих моделей) с тканевой теорией рака.
Компенсация функциональной недостаточности осуществляется при высоких нагрузках за счет пшерстнмуляцин пролиферации, которая принимает хронический характер. Именно такой режим пролиферации определяет канцерогенный профиль, который вызывает прогрессирующую эмбрионализацию, в результате чего разрушается структура и функция тканевого контроля мито-тической активности клоногенных клеток. Таким образом, механизм рака, связанного с возрастными изменениями, аналогичен раку, вызванному гормональными нарушениями:
- на первом этапе происходит искажение систем гомеостаза на уровне организма;
- ткань гормонозависимого органа попадает в режим повышенной функциональной компенсации либо стимуляции;
- результатом усиленного режима является хроническая гиперстимуляция пролиферации;
- ускоренная хроническая пролиферация вызывает обратимую блокировку дифференцировки;
- нарушение дифференцировки приводит к прогрессирующей эмбрионализации ткани;
- постепенное увеличение доли низкодифференцированных клеток в ткани разрушает соотношение между дифференцированными и стволовыми (клоногенными) клетками и, соответственно, соотношение между факторами роста/кейлонами;
- нарушается отрицательная обратная связь, контролирующая деление клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами;
- неконтролируемый злокачественный рост низкодифференци-рованных, клоногенных клеток определяет инвазию и метастазирование опухоли.