В теоретическом плане в рамках молекулярно-генетической теории проблема предрака осталась нерешенной, неясно, какова его роль в механизме трансформации. С клинической точки зрения предрак всесторонне изучен и выступает как необходимый этап в развитии опухолеобразования. Однако его участие в механизме трансформации осталось загадкой, тайной механизма канцерогенеза.
Многие авторы обращают внимание на зависимость развития спонтанных и индуцированных опухолей от пролиферативного статуса ткани и интенсивности клеточного размножения (Jeney, Lapis, 1984; Oehlert, 1973). У человека 80 — 90% опухолей возникает в органах и тканях с обновляющимся клеточным составом и довольно высоким уровнем пролиферации. Это органы кроветворной системы, покровные эпителии кожи, желудочно-кишечного тракта, трахеобронхиальной и урогенитальной систем. В опухолях с низким числом пролиферирующих клеток развитию опухолей способствуют предшествующие гиперплазии ткани при регенераторных и воспалительных процессах. Таким образом, между канцерогенезом и интенсивной пролиферацией имеется положительная корреляция.
Согласно точке зрения И.В.Урываевой (1990), «роль пролифе-ративного цикла в акте инициации не всегда ясна, хотя эмпирически твердо установлена зависимость эффективности канцерогенеза от размножения клеток, во всяком случае для митотически стабильных и медленно обновляющихся тканей». Одна из точек зрения заключается в том, что митотическое деление и особенно репликации ДНК необходимы для фиксации индуцированных канцерогеном повреждений ДНК. С нашей точки зрения, такое объяснение еще нуждается в подтверждении того, насколько репликация ДНК способствует фиксации мутаций, т.е. это не более чем гипотеза.
Необходимым компонентом фазы промоции, согласно клиническим наблюдениям, является непрерывная пролиферация клеток. Примечательно, что морфологические изменения в предраке не отличаются от таковых, связанных с неспецифическими токсическими воздействиями, что хорошо согласуется с тканевой моделью.
Клиническая картина опухолеобразования довольно типична и закономерна в своем развитии стадий. Цепь явлений, предшествующих раку пищевода, начинается с хронического воспаления и гиперплазии эпителия, переходящей в дисплазию и в рак. Согласно данным Crespi M. и соавт. (1979), эзофагоскопия и биопсия, проведенная на 430 больных в возрасте от 15 до 70 лет, выявили в 85% хронический эзофагит, сопровождающийся пролиферацией, а также расширением кровеносных сосудов подслизистого слоя. При эндоскопическом исследовании слизистая оболочка пищевода выглядела неровной, рыхлой, набухшей, гипере-минированной, с рассеянными или сливающимися очагами лейкоплакии, но без изъязвления. Согласно клиническим выводам, дисплазия эпителия является предраковым состоянием.
Данные Соггеа и соавт. (1970), занимавшихся изучением заболеваемости раком желудка, говорят о положительной корреляции между распространенностью кишечной метаплазии желудка и увеличением риска развития рака желудка,
В ряде случаев отмечено сочетание шистосомоза и колорек-тального рака (Ch’en et al., 1965) и подчеркивается, что рак развивался на месте хронических шистосомных полипов или псевдополипов и пролиферации эпителия, сочетающейся с полипами.
В исследованиях по раку кожи показано, что в результате влияния масла, дегтя, смолы в местах воздействия отмечаются множественные очаги гиперкератоза вплоть до развития рака. Среди предраковых изменений кожи отмечают: гиперкератоз, актинический кератоз, множественный кератоз, фиброз, рубцы, радиодерматит и другие заболевания.
Хронические бактериальные инфекции, приводящие к фиброзу и постоянному «регенераторному стрессу», сочетаются с повышенным риском развития злокачественного новообразования. Опухоли кожи развиваются вслед за остеомиолитом, варикозными и трофическими язвами (Templeton, 1975).
Многие исследователи пришли к заключению, что сама по себе типичная кишечная метаплазия не является предраком. Но ее эпителий, как и эпителий желудочных ямок и шеек желез, способен приобретать предраковое значение в случае развития диспла-зии в очагах кишечной метаплазии. При всех формах заболеваний рак развивается в очагах дисплазии, которая рассматривается как маркер повышенного риска развития рака.
К нарушениям дифференцировки относятся уменьшение, изменение или исчезновение секреции желудочного эпителия (главным образом покровно-ямочного). В очагах кишечной метаплазии отмечается уменьшение числа или полное исчезновение бокаловидных и панетовских клеток. Отмечается, что фазу «слабая дисплазия» трудно отличить от регенераторной гиперплазии эпителия. Установлена обратимость процесса.
Согласно С.-Ч. Мингу (Ming, 1984, с. 210 — 254), когда развивается рак при хроническом гастрите и кишечной метаплазии, обнаруживается незрелый и зачастую измененный эпителий. Такой эпителий называется дисплазированным или анаплазированным. Анаплазированный эпителий построен из недифференцированных или плохо дифференцированных клеток. Злокачественные изменения редко встречаются в гиперпластических полипах, образованных зрелыми железами, но нередки в аденомах, образованных дис-плазированными клетками. В дисплазированном эпителии отмечается различной степени выраженность патологической пролиферации, от регенерации эпителия в области воспаления до тяжелой анаплазии. В незрелом, или анаплазированном, эпителии метаплазированной слизистой оболочки синтез ДНК распространяется на поверхностный эпителий, время обновления значительно уменьшено. В то время как в норме пролиферация эпителия желудка возможна только в зоне перехода от ямочного к шеечному эпителию. Незрелые клетки могут распространяться на всем протяжении желудочных ямок, которые становятся извитыми; поверхностный и ямочный эпителий может давать мелкие сосочковые пролифераты.
При тяжелой дисплазии изменения выражены более резко. В очагах кишечной метаплазии тяжелая дисплазия характеризуется резкой атипией клеток и нарушением их дифференцировки. Тяжелая дисплазия, как и средняя, может оставаться длительное время в стабильном состоянии, иногда регрессирует, но чаще переходит в рак.
Атрофия также выступает в качестве фактора повышенной пролиферации ткани. Согласно данным Liavag I. (1968), который изучал связь атрофии мелкоацитарной пролиферации и рака предстательной железы на материале 340 вскрытий умерших в возрасте 40 лет и старше, атрофические изменения обнаружены во всех предстательных железах, пораженных раком. Liavag наблюдал мелкоацитарные пролифераты в атрофичной предстательной железе. Автор расценивал это как признак регенерации, представляющей собой замещение зон атрофии пролиферирую-щими клетками. Отмечена существенная корреляция между атро-фическими изменениями, мелкоацитарной пролиферацией и развивающимся раком.
Таким образом, клиническая картина предрака подтверждает, что причиной опухолеобразования является повышенная пролифе-ративная нагрузка на ткань. Развернутое обоснование этого положения дается в тканевой теории. Факторы стимуляции пролиферации различны, но последующие изменения типичны и укладываются в тот порядок закономерных событий, который описывает тканевая модель. В рамках тканевой модели клиническая картина опухолеобразования получает теоретическое обоснование и объяснение.
В тканевой теории показывается, что развитие опухоли — предрак, доброкачественная, злокачественная — зависит от канцерогенного профиля, коррелирующего с уровнем пролифератив-ной нагрузки на ткань.
Многочисленные работы по исследованию нарушения метаболизма в опухолевых клетках не обнаружили никаких специфических нарушений метаболизма, а обнаружение в них эмбриональных белков и белков, в норме специфических для тканей, негомологичных опухолевым, может наблюдаться при таких процессах, как регенерация и воспаление. Как подчеркивает G.B.Pierce (1972), в фенотипе опухолевых клеток не обнаружено никаких признаков, которые бы не были запрограммированы в нормальном геноме.