Данные молекулярно-генетических исследований, свидетельствующие в пользу тканевой теории

Все ли молекулярно-генетические данные говорят в пользу теории онкогена или часть из них подтверждает тканевую модель?

Некоторые следствия тканевой модели хорошо подтверждаются молекулярно-генетическими данными по активизации онкогенов. Очевидно, если тканевая модель верна, то должна обнаружиться корреляция между активизацией онкогенов в стволовых клетках и их фенотипическим проявлением; и наоборот — репрессия активности онкогенов должна быть связана с дифферен-цировкой клетки. Известно, что дифференцировка нормализует опухолевые клетки, поэтому возникает вопрос: насколько имеет место корреляция между трансформированным состоянием, ми-тотической активностью стволовых клеток и активизацией онкогенов?

Экспериментальные данные подтверждают, что такая корреляция действительно имеет место. Например:

1) экспрессия онкогена c-myb выражена в гемопоэтических тканях и примитивных гемопоэтических опухолевых клетках (Gonda et al., 1982);

2) c-mys экспрессируется в самых разнообразных клетках, хотя в гемопоэтических клетках эта экспрессия выражена более сильно;

3) экспрессия c-myb и с-тус резко падает в клетках промиелоцитной лейкемии, которые были стимулированы к дифференциации в более зрелые формы;

4) c-erb А и c-erb В транскрибируются дифференциально, первый — в костномозговых клетках, второй — в эмбриональных фибробластных;

5) шдарипотентная ге-мопоэтическая клетка, полученная из мышиного костного мозга, содержит исключительно большие количества белка, кодируемого c-ras Кирстена;

6) в ходе эмбриогенеза мыши экспрессия c-ras Харвея поддерживается на высоком уровне, экспрессия с-аЫ, с-fos и некоторых других — варьирует. Как отмечают И.Ф.Сейц и П.Г.Князев (1986), во многих случаях экспрессия онкогенов варьирует коррелятивно с дифференциацией. О чем это говорит? Известно, что нормализация опухолевых клеток происходит в результате их дифференцировки, следовательно, данные по активизации онкогенов и их репрессии при дифференцировке подтверждают данную закономерность. Характерно, что дифференцированные клетки не способны трансформироваться в связи с потерей либо снижением способности размножаться.

Второй аргумент, подкрепляющий эту позицию, связан с феноменом аутокринной стимуляции митоза. Если тканевая теория справедлива, то этот феномен должен быть присущ в равной мере как опухолевым клеткам, так и стволовым. Данные, которые приводят А.Д.Алыитейн и Е.А.Черепанцева, подтверждают этот вывод.

Читайте также:  Концепции химического канцерогенеза

Согласно точке зрения А.Д.Альштейна и Е.А.Черепанцевой (1986), феномен аутокринной стимуляции характерен не только для клеток с выраженным трансформированным фенотипом. Так, гладкомышечные клетки молодых животных, имеющие рецепторы к ТФР, продуцируют этот фактор, то же происходит при ранении гладких мышц. Эндотелиальные клетки аорты быка в культуре продуцируют митогенный ФР, чувствительны к нему, но остаются нормальными клетками. Делая вывод относительно «трансформирующих» факторов роста, А.Д.Альштейн и Е.А.Черепанцева (Ϊ986, с. 264) пишут: «Критического отношения заслуживает термин «трансформирующий фактор роста». Этот термин подразумевает деление ФР на трансформирующие и нетрансформирующие. Для такого деления сегодня нет серьезных оснований. По-видимому, все ФР, образуемые трансформируемыми клетками, принципиально не отличаются от соответствующих факторов, выявленных в нормальных тканях»·. Отсутствие различия между факторами роста в нормальных и трансформированных клетках подтверждает, что источником опухолевых клеток являются стволовые клетки при нарушении тканевого контроля.

Обнаружено также, что довольно много биологических и химических агентов вызывает реверсию опухолевого фенотипа in vitro. Примером такого действия является нормализующее воздействие стероидных гормонов. Показано, что дексаметазон инги-бирует синтез ДНК и клеточную пролиферацию в культуре кле-ток гепатомы Reuber (Bösze, Venetianer, 1985).

На модели гепатомы человека PLC (PRF) 5 показано, что обработка культуры этим веществом приводит к ингибированию скорости роста, изменению морфологии клеток, увеличению секреции альбумина (Nakagawa et al., 1985). Как полагают, в этом случае происходит истинная индукция дифференцировки и наблюдаемые изменения не обусловлены снижением скорости пролиферации клеток, поскольку обработка этой культуры ингибитором орнитиндекарбоксилазы (при этом снижается уровень пролиферации) не вызывала увеличения синтеза сывороточного альбумина. Дифференцировку клеток опухолей в культуре часто вызывают высокополярные соединения (Вядро, 1983). Диметил-сульфоксид индуцировал реверсию опухолевого фенотипа ряда культур клеток гепатом человека, которая прямо зависела от дозы диметилсульфоксида и выражалась в уменьшении плотности насыщения клеток в культуре, образовании фокусов, стимуляции синтеза тканеспецифических белков и увеличении количества белка на клетку (Higgins, 1981, 1982; Higgins, O’Donnel, 1982).

Читайте также:  Роль длительной повышенной пролиферации в механизме опухолеобразования

Существует точка зрения, что факты по нормализации опухолевых клеток говорят о фенотипической нормализации, которая не затрагивает генетические дефекты, ставшие причиной трансформации. В теоретическом плане этот аргумент — последняя надежда на спасение теории онкогена, поскольку если удается доказать, что нормализация опухолевых клеток путем дифферен-цировки является не только фенотипической, но генетической, то это разрушает общепризнанную точку зрения на роль мутаций в трансформации. Относительно этого вопроса Ю.М.Васильев (1986, с. 258) пишет: «Наряду с фенотипической трансформацией генетически нормальных клеток существует и фенотипиче-ская нормализация генетически трансформированных клеток… обратимую нормализацию большинства клеток популяции можно вызвать, определенным образом изменяя среду». Приведем точку зрения Л.Сакса (1986, с. 22). Он пишет: «Мы задались вопросом: восстанавливается ли нормальное состояние хромосом в лей-кемических клетках, в которых искусственно вызваны диффе-ренцировка и прекращение деления? Происходит коррекция генетических дефектов или же развитие клетки переключается со злокачественного на нормальное «в обход» этих нарушений? Мы обнаружили, что в лейкемических миелоидных клетках, принужденных к дифференцировке, аномалии хромосом сохраняются. Следовательно, с помощью индукции дифференцировки остановка злокачественного роста достигается «в обход» тех генетических дефектов, которые нарушили нормальный ход событий дифференцировки и размножения».

С нашей точки зрения, здесь есть спорное постулируемое допущение, которое состоит в том, что хромосомные дефекты, мутации в онкогенах связываются с механизмом трансформации. Тот факт, что удается нормализовать раковые клетки «в обход» генетическим нарушениям, которые, как предполагается, являются причиной трансформации, опровергает предположение о причинной связи между мутациями и трансформацией. Имеется несколько групп данных, подтверждающих это положение. В ряде случаев генетические дефекты в онкогенах и их продуктах не обнаруживаются, в частности молекулы рецепторов и ФР, которые являются продуктами онкогенов, не несут каких-либо дефектов. Имеются данные по перенесению ядра опухолевой клетки в предварительно энуклеирован-ную нормальную яйцеклетку. При этом развивался нормальный мозаичный организм. В этих экспериментах проверяется не отдельный онкоген или группа онкогенов, а злокачественность или нормальность всего генома раковой клетки. В теоретическом и логическом плане это означает, что постулируемая теорией онкогена причинная, прямая связь между необратимыми генетическими дефектами онкогенов (хромосом) и трансформацией клетки является ошибочной и экспериментально опровергается.

Читайте также:  Проблема конвергенции и дивергенции опухолевых признаков

Основное условие доверия к тем или иным положениям в экспериментальной науке может основываться только на эмпирическом подтверждении этих положений. Наряду с основной линией развития процессов опухолеобразования, которые приводят к раку, параллельно идут мутационные изменения ДНК, возникает спектр линий, направлений деградации клеток, часть из этих изменений имеет приспособительный характер. Данные по нормализации опухолевых клеток позволяют отдифференцировать события, которые связаны с трансформацией, от параллельно протекающих процессов, различных проявлений деградации генома. Способность опухолевых клеток включаться в нормальный гистогенез и онтогенез и производить нормальный организм является убедительным фактом, подтверждающим данную точку зрения, т.е. нормализация опухолевых клеток в результате их созревания является фактом, опровергающим представление о необратимости трансформации в результате мутаций и других повреждений генома. генетическим нарушениям, которые, как предполагается, являются причиной трансформации, опровергает предположение о причинной связи между мутациями и трансформацией. Имеется несколько групп данных, подтверждающих это положение.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *