СПИД — вирусный рак иммунной системы

Характерные проявления поражения иммунитета при ВИЧ-инфекции не отличаются от рассмотренных проявлений иммунодефи-цитов. Причины иммунных дефицитов (Хаитов, Османов, 1991), развивающихся в результате ВИЧ-инфекции, еще недостаточно изучены. ВИЧ-инфекция приводит к широкому спектру иммунологических аномалий, поражению и нарушению функций как клеточного, так и гуморального звеньев иммунной системы. Наряду с уменьшением количества Т-лимфоцитов наблюдается нарушение их функций: угнетение реакции гиперчувствительности замедленного типа, способность лимфоцитов к пролиферации бывает снижена; реакция пролиферации Т-лимфоцитов в ответ на стимуляцию растворимым антигеном также снижена; реакция на аллоантиген по мере прогрессирования заболевания значительно снижается. В ходе развития ВИЧ-инфекции происходит гиперплазия лимфоидной ткани и стимуляция B-клеток в зародышевых зонах лимфатических узлов, появляется выраженная гипергаммаглобулинемия с преобладанием продукции IgGi. Данная аномалия связана с поликло-налъноп стимуляцией B-лимфоцитов и плазматических клеток лим-фопдных тканей и неспособностью их адекватно реагировать на специфические антигенные сигналы.

Согласно P.P. Редфилду и Д.С. Берке (1988), критерием для диагноза «СПИД» служат оппортунистические инфекции (вызываемые условно-патогенными микробами). Саркома Капоши эту роль играть не может, поскольку причиной этого заболевания, как считают авторы, не является подавление иммунитета и оно бывает на ранних стадиях инфекции. С одной лишь этой опухолью больные живут дольше, чем с тяжелыми нарушениями иммунной системы. При инфекции HIV у человека практически исчезают Т-лимфоциты. Причем поголовная гибель Т4-клеток происходит несмотря на то, что только ничтожная их часть заражена HIV. С нашей точки зрения, можно полагать, что не вирус разрушает Т-лимфоциты, а сама иммунная система в результате появления на зараженных клетках вирусных белков, т.е. вирус вызывает прогрессирующий аутоиммунный процесс, поскольку он является эволюционно новым вирусом для иммунной системы.

Согласно У.А. Хэзелтайну и Ф. Ванг-Сталю (1988), Т-лимфо-циты могут гибнуть вследствие деятельности самой иммунной системы. В организме человека, зараженного HIV, вырабатываются антитела к вирусным белкам, в том числе к белку оболочки. Антитела, связавшиеся с белком оболочки, могут активизировать белки крови системы комплемента, которые вызывают лизис клеток. Цитотоксические Т-лимфоциты (киллеры) также могут реагировать на белок оболочки, разрушая зараженные клетки. От зараженных клеток могут отделиться молекулы gp!20, которые связываются с CD4 здоровых клеток, тем самым делая их мишенью иммунной системы.

Кроме саркомы Капоши при СПИДе наблюдаются различные лимфомы, а также рак прямой кишки и языка. Некоторые лим-фомы могут появиться довольно рано. Это говорит в пользу того, что определенную роль в их развитии играет гиперактивность В-лпмфоцитов (Редфилд, Берке, 1988). Авторы считают, что причиной лимфом на более поздних стадиях являются онкогенные вирусы, «воспользовавшиеся» иммунным дефицитом.

Хотя инфекция HIV подавляет многие иммунные механизмы одновременно, она сопровождается гиперактивностью иммунной системы. Присутствие вируса стимулирует B-лимфоциты в лимфотических узлах. Одним из критериев инфекции является хроническая лимфоаденопатия (увеличение лимфатических узлов). Стимулированные лимфоциты усиленно секретируют антитела. Резерв B-лимфоцитов уменьшается, и остается меньше клеток, способных дифференцироваться для производства антител.

Согласно тканевой теории канцерогенеза, к признакам нарушения дифференцировки клеток относится нарушение дыхания и переход на гликолиз, поскольку ферменты, обеспечивающие дыхание у зрелых клеток, исчезают у низкодифференцированных. Ряд авторов (Друх и др., 1992) отмечают подавление дифференцировки моноцитов при инфекции ВИЧ как in vitro, так и in vivo. Исследование дыхательного взрыва у моноцитов показало снижение его интенсивности в ответ на большинство обычно используемых стимуляторов. По мере развития инфекции начинается снижение этой функции у моноцитов и макрофагов. Согласно авторам (Друх и др., 1992), причиной нарушения кислородного метаболизма при инфекции ВИЧ, по-видимому, служит действие ВИЧ на инфицированную клетку, в которой повреждается синтез белков, повышается их катаболизм и подавляется дифференцировка.

Читайте также:  Двойной эффект аутоиммунной патологии

Инфекция ВИЧ вызывает значительные изменения функций нейтрофилов. Частый спутник инфекции ВИЧ — нейтропения. Описано прогрессивное снижение хемотаксиса и спонтанной миграции нейтрофилов. Одной из причин такого снижения служит уменьшение экспрессии на нейтрофилах рецепторов к хемоаттрак-тантам. На поздних стадиях болезни, когда снижается количество Т4-лимфоцитов, падает образование ими многих цитокинов, необходимых для осуществления нормальной функции нейтрофилов. Такая картина свидетельствует о возрастании активации нейтрофи-лов на фоне развития функциональных дефектов, связанных с нарушением киллерных ферментных систем. По мере развития инфекции заболевание переходит в длительную персистирующую фазу, в течение которой ВИЧ медленно приводит к снижению ресурсов как лимфоцитарных, так и макрофагальных факторов защиты и нарушению функции иммунокомпетентных клеток, что способствует развитию оппортунистических инфекций. Таким образом, картина характерных поражений иммунной системы, которая наблюдается при лейкозах, раке иммунной системы и СПИДе, идентична и свидетельствует о неспецифическом характере реакций, ведущих к опухолеобразованию либо стабилизации в предраковом состоянии. Рассмотрим механизм развития лейкоза с позиции тканевой теории (Черезов, 1990, 1993).

По мнению Л.А. Стрелкова (1992), на сегодня нет полной, окончательной концепции, объясняющей возникновение и развитие лейкозного процесса. При лейкозе в кровь попадают молодые незрелые или частично недифференцированные лейкоциты, недифференцированные гранулоциты, моноциты. Считается, что форма лейкоза определяется тем, в каких форменных элементах развивается патология (мутация). Согласно точке зрения Балаж (1987), лейкоз возникает вследствие патологической пролиферации клеток костного мозга, Хронический лейкоз характеризуется тем, что в крови одновременно появляются клетки почти на всех стадиях созревания. При длительном воздействии радиации и бензола появляются признаки гипопластического состояния кроветворной ткани, проявляющегося в умеренной цитопении в сочетании с компенсаторным напряжением в крови (Захаров и др., 1990). При хроническом воздействии бензола отмечается уменьшение доли зрелых и дозревающих клеток, увеличение молодых форм — миэлобластов, промиэлоцитов, миэлоцитов, проэритро-бластов. По мнению В.Н. Захарова и др. (1990), обнаруженные изменения в созревании кроветворных клеток имеют определенное значение в развитии нарушений кроветворения.

В ряде работ система крови рассматривается как сложный осциллятор (Егармин, 1982; Kazarinoff, Drische, 1979), причем параметры осцилляции — размах и частота — отражают качество регулирования системы. Согласно Л. Глассу и М. Мэки (1991), подход к заболеваниям кроветворения с позиции циклического функционирования позволяет выявить новые аспекты патологии. Заболевания, в основе которых лежит нарушение ритмического характера, они предложили назвать динамическими болезнями. Незнание причин заболевания приводит к тому, что «некоторые пациенты умирают из-за того, что подверглись терапии, гораздо скорее, чем если бы их оставили в покое» (Гласе, Мэки, 1991, с. 196).

Различные клетки крови образуются в различных количествах, и образование каждого типа регулируется отдельно. Из этого следует, что в гемопоэзе действуют сложные управляющие механизмы. Недостаток эритроцитов после каких-либо повреждений побуждает клетки почек к синтезу эритропоэтина, а избыток эритроцитов снижает секрецию гормона. Клетки эритроидного ряда, путь дифференцировки которых определен, должны пройти несколько последовательных циклов деления, во время которых они становятся все более чувствительными к эритропоэтину. Помимо эритропоэтина существует ряд аналогичных гормонов, вырабатываемых в ответ на возникающую потребность в лейкоцитах разного рода. Для производства каждого вида коммитиро-ванных клеток предшественнику нужен специфический глико-протеиновый фактор, действие которого определяет размножение и дифференцировку потомства (Албертс и др., 1987).

Читайте также:  Теория лейкоза

Анализ предлейкозных состояний, проведенный И.Г. Акоевым (1987), позволил автору сделать ряд важных выводов, созвучных тканевой модели канцерогенеза:

1) малигнизации клеток в абсолютном большинстве случаев предшествует период активной пролиферации;

2) в условиях измененного режима пролиферации клетки приобретают черты эмбриональных клеток вследствие недостатка времени и других причин на полноценную дифференцировку;

3) появление и закрепление злокачественности происходит не путем генных и хромосомных мутаций, а путем принципиально обратимого фиксирования на уровне генетической регуляции…

Следует отметить, что представление о том, что механизм лейкоза и рака иммунной системы связан с мутациями онкогенов, содержит противоречие, поскольку признается способность лей-козных клеток проходить дифференцировку до терминальной стадии, теряя злокачественность. Нормальные стволовые кроветворные клетки, так же как и опухолевые лейкозные стволовые клетки, способны давать потомство более дифференцированных клеток при воздействии индуцирующих факторов (Бутенко, 1983) S.L. Sach (1981) показал, что неопластичегкие клетки при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) обладают признаком стволовых клеток и способны дифференцироваться как в грану-лоциты, так и в В-клетки.

Особое место в ряду онкологических заболеваний крови занимает острый лейкоз (ОЛ). При ОЛ характерно ослабление и извращение функции Т-лимфоцитов, появляются незрелые их формы (Стрелков, 1992). Специфическими проявлениями ОЛ являются гиперклеточные реакции в периферической крови — лейкоцитоз, ретикулоцитоз, тромбоцитоз, эритроцитоз. Причина ги-перцитозов (Захаров и др., 1990) связана с компенсаторно-приспособительной реакцией, которая в условиях уменьшения клеток в костном мозге поддерживает необходимый уровень. Это достигается за счет ускорения митоза и регистрируется в виде «омоложения»· состава крови. Повышение пролиферативного пула стволовых клеток является ранней компенсаторной реакцией на канцерогенное воздействие. Считается, что гипоплазия обусловлена чрезмерным хроническим раздражением и гиперфункцией гемопоэза, что приводит к снижению продукции клеток и истощению кроветворной ткани (Данилов и др., 1969; Moeshlin, 1958; Benestad, 1975). Отмечается, что при развитии ОМЛ исчезает активность фактора созревания — лимфокинина, ответственного за дифференцировку лейкозных клеток в зрелые моноциты (макрофаги) (Chiao, 1987). Угнетение гемопоэза коррелирует с дисфункцией Т-лимфоцитов, что сопровождается спадом активности всех основных лимфокининов. В пользу этого говорят факты участия лимфокининов в реакциях иммунитета и гемопоэза, а также то, что обработка лейкозных бластов лимфокининами вызывает их дифференцировку (Стрелков, 1992).

Таким образом, несмотря на сложность проявлений рака иммунной системы, лейкоза, СПИДа, в рамках тканевой модели рака удается выявить основные закономерности развития стадий опухоле-образования. Согласно тканевой теории рака, существует два звена, или механизма, которые унифицируют онкогенез гематоимму-нологической системы и СПИДа. Первый процесс связан с выявлением механизма «общего знаменателя», который унифицирует действие различных канцерогенных факторов. В рамках тканевой теории был открыт механизм с такими свойствами на уровне тканевого гомеостаза, а не генома клетки, как предполагалось ранее. В ответ на повышенную гибель клеток при воздействии вирусных и невирусных канцерогенов тканевый гомеостаз отвечает компенсаторной пролиферацией. В результате развивается прогрессирующая эмб-рионализация, которая разрушает структуру, а затем и функцию гомеостаза. При нарушении обратной связи, контролирующей деление стволовых клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами, они выходят из-под контроля.

Второй фактор унификации этого класса заболеваний иммунной системы объясняет механизм множественного проявления иммунной недостаточности при СПИДе и других видах рака иммунной системы, лейкоза. Этот фактор связан с блокировкой дифференци-ровки. Блокировка дифференцировки рассматривается в ряде концепций канцерогенеза в качестве ведущего фактора. В тканевой теории впервые обосновывается механизм обратимой блокировки дифференцировки, не связанный с мутациями онкогенов. Повышенный режим пролиферации вызывает прогрессирующую эмбри-онализацию клеток. С учетом того, что молодые незрелые клетки не обладают тем набором белков и ферментов, которые в дифференцированных клетках выполняют специфические функции в организме, становится понятным, что нарушение дифференцировки приводит к множественному нарушению функций клеток иммунной системы (иммунодефициту). Развивается иммунодефицит по многим показателям. Таким образом, если при раке других систем и тканей нарушение дифференцировки предшествует неконтролируемому злокачественному росту, то при СПИДе уже предшествующая стадия блокировки дифференцировки является губительной для организма, поскольку иммунитет перестает выполнять свои функции, что позволяет развиваться оппортунистическим инфекциям. Можно сказать, СПИД — это вирусный рак с укороченной программой развития.

Читайте также:  Спонтанная малигнизация In vitro

Схематически механизм СПИДа можно изобразить следующим образом:

Таким образом, картину развития болезни при СПИДе можно представить в виде двух частей, или блоков. Первая, специфическая, характеризует СПИД как вирусную инфекцию, пораясающую иммунную систему, — эта часть картины патогенеза изучена на сегодня довольно детально. Но оставался ряд основных проблем, можно сказать белых пятен, которые не имели объяснения и касались механизма множественного проявления иммунодефицита. И что характерно, оказалось, что точно такие же черты иммунодефицитов проявляются при других канцерогенных воздействиях невирусной природы. Так появилась идея неспецифического ответа иммунной и кроветворной систем на самые различные канцерогенные факторы. Иначе говоря, несмотря на специфичность ВИЧ-инфекции, иммунная система реагирует неспецифически: появляется неспецифическая типичная картина иммунодефицитов множественного проявления. Эту часть удалось описать и объяснить ее закономерности в рамках тканевой теории канцерогенеза.

В заключение следует отметить ряд отличительных проявлений картины лейкозов и рака иммунной системы. Особенность поражения этих систем состоит в том, что отдельные ростки системы кроветворения представляют собой относительно автономные контуры саморегуляции (гомеостазы), поэтому лейкоз может развиваться ступенчато или фрагментарно, для каждого контура отдельно В начальной фазе канцерогенное воздействие может повреждать верхние звенья системы гомеостазов. Какое-то время процесс может остановиться, если контур компенсирует нагрузку, затем контур разрушается, и нагрузка начнет падать на более глубокие уровни системы кроветворения, доходя до плюрипотен-тных стволовых клеток. Различие в клинической картине лейкоза будет определяться уровнем и избирательностью поражения тех или иных звеньев иммуногематологической системы. При слабых воздействиях канцерогенного фактора возникает состояние стабилизации на новом уровне, когда процесс не идет дальше. Такое состояние предлейкоза, или доброкачественного рака, объясняется механизмом тканевого гомеостаза, способного выдерживать большие нагрузки за счет постоянного восстановления своей структуры. При снижении канцерогенного профиля процесс опухолеобразования регрессирует, а ткань нормализуется. Следовательно, тканевая модель канцерогенеза хорошо описывает не только чистые случаи злокачественной формы рака, но и пограничные пролиферативные состояния предрака, предлейкоза и механизм их регрессии.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *