Топобиология тканей и нарушение адгезии при раке

Адгезия клеток играет важную роль в формировании тканей и органов в процессе эмбриогенеза. При эмбриональном развитии происходит дифференцировка клеток, их сортировка в организованные скопления сходных клеток, транслокация клеток в окончательно сформированные органы. Эти процессы зависят от специфического межклеточного узнавания и избирательной адгезии клеток (Хьюз, 1985).

Интегральный результат опухолеобразования связан с нарушением формы, топологической структуры ткани в результате избыточного, неконтролируемого роста клеток. Очевидно, к проблеме опухолеобразования можно подойти с точки зрения нарушения контроля формообразования и структуры ткани, т.е. рак — это нарушение топобиологии ткани, т.е. пространственной организации ткани. Лауреат Нобелевской премии Дж.М.Эдельман (1984, 1989) предложил назвать направление эмбриологии и гистологии, изучающее взаимодействия, проходящие на поверхности клеток и осуществляющие регуляцию их жизнедеятельности, топобиологией. Исследования этих проблем привели к открытию молекул клеточной адгезии — САМ (от англ, cell-adhesion molecules), которые представляют собой белки, опосредующие взаимодействия клеток в зародыше. В адгезии клеток участвуют несколько семейств молекул. Это молекулы адгезии к субстрату — SAM (от англ, substrate-adhesion molecules), молекулы клеточных контактов — SJM (от англ, cell junctional molecules) и молекулы САМ.

САМ находятся на клеточной поверхности и опосредуют межклеточные взаимодействия; SAM секретируются в межклеточную среду, где входят в состав сложного матрикса, к которому клетки могут прикрепляться; SJM участвуют в формировании сложных структур, соединяющих клетки в тканях, в частности так называемых плотных контактах, щелевых контактах и адгезионных контактах. Почти все известные САМ взаимодействуют друг с другом по гемофильному механизму: САМ одной клетки связывается с САМ того же типа соседней клетки.

Рассмотрим вначале генетический аспект эмбриогенеза, а затем фенотипический и топобиологический. Любой орган взрослого организма образован специализированными тканями и выполняет определенную задачу. В клетках проявляется лишь небольшая часть генетического потенциала, имеющегося в оплодотворенной яйцеклетке. За последнее время удалось идентифицировать некоторые гены-регуляторы, принимающие участие в управлении развитием (Геринг, 1985). В ходе развития эмбриона время различных событий и пространственная организация должны быть точно отрегулированы. Такие гены были идентифицированы у прозрачных круглых червей Caenorhabditis elegans — эти гены включаются в определенные моменты дифференцировки.

В экспериментах на плодовой мушке Drosophila melanogaster было обнаружено, что многие гены, контролирующие пространственную организацию, содержат один и тот же сегмент ДНК, который был назван гомеобоксом. Гены этого сегмента регулируют активность других генов. При трансляции гомеобокса образуется полипептид, который, как полагают, связывается с ДНК, в результате чего соответствующие гены «включаются» или «выключаются». Если в одной из групп эмбриональных клеток включается специфический набор генов, эти клетки направляются по пути развития крыла; активация иного набора генов формирует ноги и т.д. Гомео-бокс выявлен у многих организмов — от червей до человека.

При образовании специализированных структур взрослого организма С.elegans в точно определенное время происходит разветвление клеточной родословной. Гены, изменяющие характер своей деятельности по достижении клетками определенной позиции, получили название хроногенов. В результате анализа мутаций было выяснено, что функция хроногена lin-14 состоит в обеспечении дифференцировки клеток, образующих кутикулу, в результате чего клетки образуют кутикулу, характерную для взрослого организма. Сейчас известны многие другие хроногены, оказывающие влияние на дифференцировку клеточных линий.
В последнее время наблюдается прогресс в понимании деятельности генов сегментации и гомеозисных генов. Каждая мутация сегментации определенным образом влияет на упорядоченное разделение эмбриона на повторяющиеся сегменты. Одна из мутаций сегментации — мутация fushi tarazu, что по-японски означает «недостаточное число сегментов». У таких эмбрионов в определенных сегментах не хватает некоторых частей, и такие сегменты соединены с соседними сегментами.

В случае гомеозисных мутаций вместо одних частей тела развиваются другие, расположенные в норме в иных сегментах. На месте глаз у них вырастают крылья, там, где должен быть хоботок, развиваются ноги, вместо ног — антенны и т.д.

Все изученные гомеобоксы могут транслироваться в аминокислотные последовательности, и поэтому предположили, что гомео-бокс кодирует домен-фрагмент белковой молекулы (его назвали «гомеодомен»). Гены, содержащие гомеобокс, регулируют множество других генов, но тем не менее они должны как-то регулировать самих себя. Выявление механизма регуляции регуляторов было еще одним достижением на пути идентификации факторов яйцеклетки, участвующих в определении позиционной информации. Согласно Герингу (1985), открытие гомеобокса у самых различных видов дает основание полагать, что механизмы, лежащие в основе развития, гораздо более универсальны.

Процессы эмбриогенеза очень сложны, они регулируются не только взаимодействием генов, но и сопутствующими эпигенетическими событиями, которые не определяются непосредственно индивидуальными генами, Адгезию и дифференцировку можно назвать фенотипическим проявлением генетической детерминации. Адгезия обусловлена молекулами белков, а белки кодируются генетически. Эти белки находятся на поверхности клеток и представляют собой гликопротеиды, т.е. белки с ковалентно присоединенными остатками Сахаров. Наиболее изученные из них -фибронектины — относятся к SAM.

На всех нейронах центральной и периферической нервной системы присутствуют молекулы клеточной адгезии (Η-МАК). Для уточнения вопроса, как влияет содержание МАК на агрессию клеток, были проведены эксперименты с искусственными липосо-мами; оказалось, что, когда липосомы содержали вдвое больше Η-МАК, скорость слипания возрастала в 30 с лишним раз. Таким образом, варьирование содержания МАК на поверхности клетки и замена эмбриональной формы на взрослую могут существенно влиять на темп агрегации клеток. Регуляция количества МАК и смена их форм происходят плавно, поэтому возможны промежуточные состояния с различной эффективностью связывания клеток (Эдельман, 1984).

На основе изучения динамики синтеза МАК Эдельман (1984) показал, что экспрессия их проходит в динамике: распределение и количество МАК меняются как при первичных, так и при вторичных индукциях. При превращении эпителия в мезенхиму МАК, по-видимому, исчезают с поверхности.

Мы подошли к главному вопросу, который связан с опухоле-образованием. Находятся ли процессы межклеточной адгезии в регуляторной обратной связи с цитодифференцировкой и клеточным делением? Согласно Эдельману, это пока неизвестно. А между тем это принципиальный вопрос в свете проблемы прогрессирующего омоложения при опухолеобразовании. С нашей точки зрения, имеющиеся факты позволяют дать положительный ответ на него, т.е. констатировать, что клеточная адгезия напрямую зависит от состояния молекул адгезии на мембране, а они зависят от эмбрионализации ткани. Так, Р.Брэкенбери, М.Гринберг и Дж.М.Эдельман показали, что Η-МАК исчезают из нервных клеток, трансформированных вирусом (Эдельман, 1984). Фибронектины, относящиеся к SAM при невирусных формах рака, постепенно исчезают с поверхности опухолевых клеток (Фул-тон, 1987; Хайнс, 1986). Накопились многочисленные данные, показывающие, что прогрессирующее омоложение ткани при канцерогенезе приводит к резкому сужению спектра синтезируемых белков (ряд белков исчезает) и количественному уменьшению их содержания, что сближает трансформированные клетки с эмбриональными клетками (Ходосова, 1988), с позиции тканевой модели это получает объяснение, поскольку источником опухолевых клеток являются стволовые клетки.

Для объяснения связи тканеспецифических белков и молекул адгезии Эдельман предложил морфорегуляторную гипотезу. Согласно этой гипотезе, клетки управляются механохимическими циклами экспрессии САМ и окружающими SAM. Экспрессия этих генов определяет форму клеток и их реакцию на внешние сигналы, регулируя образование групп клеток, обменивающихся между собой сигналами, и влияет на другие гены тканеспецифи-ческих белков. Согласно концепции Эдельмана, механохимиче-ские силы, создающие группы клеток, регулируются взаимодействием клеточных поверхностей. Образование таких групп клеток сопровождается изменением сигналов, подаваемых клеткам, и их уровня дифференцировки. Такое влияние со стороны САМ и SAM должно играть важнейшую роль в формообразовании живого организма и в пространственной организации тканей.

Значительным открытием является обнаружение структурной гомологии между N-CAM и молекулами антител. На основании обнаруженной закономерности в 1969 году Эдельман сформулировал «доменную» гипотезу. В дальнейшем гипотеза полностью подтвердилась. Обнаружились новые члены постулированной им группы родственных молекул, названной суперсемейством иммуноглобулинов: рецепторы факторов роста и антигены тканевой совместимости. Эдельман предположил, что вся адаптивная иммунная система, характеризующаяся наличием суперсемейства иммуноглобулинов, возникла из более древней системы клеточной адгезии. В качестве основания он приводит тот факт, что адаптивная иммунная система есть лишь у позвоночных, т.е. сложилась на поздних этапах эволюции, а система клеточной адгезии распространена гораздо шире.

Мы касаемся не всех проблем и деталей, поскольку нас интересует проблема под определенным углом зрения: как изменяется адгезия клеток в процессе опухолеобразования и какую роль в этом играет эмбрионализация тканей? Морфорегуляторная гипотеза Эдельмана хорошо дополняет и конкретизирует тканевую модель канцерогенеза. И наоборот, тканевая теория дополняет и конкретизирует морфорегуляторную гипотезу Эдельмана, в частности уточняет, каким образом связана межклеточная адгезия с цитодиффе-ренцировкой и клеточным делением. Согласно данным других авторов (Хайнс, 1986; Фултон, 1987), фибронектины, относящиеся к SAM, в опухолевых клетках резко уменьшаются и исчезают с поверхности. Следовательно, с позиции тканевой теории снижение количества молекул адгезии в результате эмбрионализации ткани должно привести к нарушению адгезивных свойств трансформированных клеток, что и наблюдается при опухолеобразовании. Эта картина дополняется и такими данными, что замена эмбриональной формы МАК на взрослую усиливает агрегацию клеток. Следовательно, процесс прогрессирующей эмбрионализации клеток приведет к ухудшению адгезионных свойств.

С позиции тканевой модели опухолеобразования возникает простое объяснение закономерности изменений адгезионных свойств опухолевых клеток. Поскольку форма, структура ткани определяется состоянием клеточной поверхности (ведущую роль в этом играют молекулы клеточной адгезии), а повышенная, ускоренная пролиферация вызывает прогрессирующее омоложение, эмбрионализацию ткани, то в том месте, где происходит стимуляция пролиферации, клетки постепенно будут терять молекулы адгезии. На каком-то этапе прогрессирующей эмбрионализации возникает потеря контроля над формой: появляются выпячивания (папилломатоз, полипоз) и разрастания, переходящие при дальнейшей прогрессии в инвазивный рост и метастазирование. Как известно, чем ниже степень дифференцировки клеток (что коррелирует с высокой пролиферативной активностью, клоноген-ностью), тем выше злокачественность.

Таким образом, имеются две взаимосвязанные системы контроля постоянства ткани: 1) тканевый гомеостаз и 2) топобиологи-ческие, адгезионные свойства, которые определяют межклеточные контакты, сцепленность клеток, что связано с состоянием молекул адгезии на поверхности мембран. Длительная хроническая пролиферация постепенно нарушает и первую, и вторую системы. Можно сказать, на пути опухолеобразования стоят две преграды, которые преодолеваются в ходе прогрессирующего омоложения, вызванного длительной избыточной пролиферацией. Следует отметить, что не только белки мембран, осуществляющие функции адгезии, исчезают при опухолеобразовании, но и другие белки также изменяются в количественном и качественном отношении (Ходосова, 1988).

С нашей точки зрения, изменение спектра синтезируемых белков в опухолевых клетках связано не с генетическими повреждениями онкогенов, что предполагается в теории онкогена, а является следствием прогрессирующего омоложения ткани. Это положение можно аргументировать тем, что прогрессирующее омоложение свойственно не только опухолеобразованию, но и длительным регенераторным процессам, связанным с различными повреждениями ткани.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *