Злокачественные опухоли

Злокачественные опухоли молочной железы, как причина смертности от онкологических за­болеваний среди женщин, занимают первое место как в России, так и в мире. Это также основная причина смерти среди женщин старше 40 лет. Примерно у 8% женщин (одной из 13) в течение жизни развивается злокачественная опухоль мо­лочной железы. К сожалению, отмечается тенден­ция к росту заболеваемости и смертности от рака молочной железы, особенно выраженная в странах с высоким уровнем жизни. Так, в странах Се­верной Европы, Северной Америки и Австралии за­болеваемость составляет 70-90 вновь выявленных случаев злокачественных опухолей на 100 000 на­селения в год (ВОЗ, 2003). Около 90% злокаче­ственных опухолей молочной железы составляет рак, реже встречаются неэпителиальные опухоли.

Факторы риска рака молочной железы

— Возраст: чаще диагностируется у женщин старше 40 лет.

— Генетические особенности: наиболее часто предрасположенность передается по материн­ской линии, имеет значение мутация генов BRCA и BRCA 2.

— Диагностированный ранее рак, особенно дольковый, в одной молочной железе.

— Избыточная жировая клетчатка, особенно при быстром наборе веса, в сочетании с ги­перплазией эпителия протоков.

— Раннее начало менструаций (ранее 12 лет) и позднее их окончание (после 50 лет).

— Чаще рак развивается у женщин без детей или не кормивших детей. В норме инволюция мо­лочной железы происходит только после вскармливания ребенка грудью; если женщина не кормила грудью, чаще развиваются ги­перпластические и диспластические процессы.

— Пролиферативная форма фиброзно-кистоз-ной болезни.

— Нарушение гормонального баланса: длитель­ное лечение гормонами, особенно эстрогенами, активные опухоли яичника, эндометрия и щитовидной железы, гормональная контра­цепция при неправильном применении и гор­мональная заместительная терапия в климак­терическом периоде.

— Питание: так называемая «западная» диета -высококалорийная с наличием большого со­держания жиров, «красного» мяса, особенно жареного, и малым содержанием растительной клетчатки, постоянное употребление алкоголя в значительном количестве.

— Рентгеновское облучение: ткань молочной железы в 30-9 лет наиболее подвержена дей­ствию рентгеновских лучей.

Клинические проявления

Клинические признаки могут отсутствовать, или имеется лишь один из признаков, или их раз­личное сочетание:

• Уплотнение в молочной железе.

• Болезненность в молочной железе или в под­мышечной области.

• Кожные симптомы (отек, покраснение, «сим­птом «лимонной корки»).

• Втяжение соска.

• Опухолевидные образования в подмышечной области.

Факторы, влияющие на прогноз заболевания

• Распространенность процесса. Лучшим про­гнозом отличается ранний рак (неинфильт-ративный дольковый или протоковый, рак Педжета или инвазивный, рак размером до 1 см и без метастазов в регионарных лимфатических узлах). Наличие опухоли больших размеров в момент установления диагноза является признаком неблагоприятным. При установлении диагноза на стадии распространенного рака с поражением лимфатических узлов (особенно если имеется более четырех пораженных лимфатических узлов) и других органов отмечен плохой прогноз. Висцеральные метастазы наиболее часто встречаются в легком, печени, костях и головном мозге, могут поражаться и другие органы.

• Гистологические особенности. Медуллярный, папиллярный и слизистый рак отличается лучшим прогнозом по сравнению с другими формами рака: реже поражаются лимфатические узлы, больше продолжительность жизни. При дольковом раке прогноз хуже, чем при протоковом. Увеличенное число гистиоцитов в лимфатических узлах, наличие плазматических клеток и лимфоцитов в ткани, окружающей опухоль, сочетается с более благоприятным прогнозом.

• Возраст при установлении диагноза. Прогноз у женщин пожилого возраста лучше, чем у молодых с аналогичной опухолью и стадией процесса.

• Особенности организма. Рост и развитие рака напрямую зависят от взаимоотношения организма и клеток рака (иммунного статуса, гор­монального фона и проч.).

• Рецепторы эстрогенов и прогестерона. Пример­но у половины больных в опухоли молочной железы имеются рецепторы эстрогенов — белки, способные связывать эстрадиол. Более чем у половины больных с наличием эстрогенных рецепторов имеется ремиссия после гормонального лечения рака, а среди пациенток с отсутствием рецепторов лишь единичные «отвечают» на гормональную терапию (см. раздел «Опухолевые маркеры в онкологической клинике»). Наличие рецепторов прогестерона в опухоли также сочетается с лучшим ответом на гормональную терапию.

Врач, устанавливающий морфологический диагноз рака, должен отдавать себе отчет в том, что этот диагноз может служить основанием к началу, как правило, тяжелого лечения (хирургичес­кого, лучевого, химиотерапевтического и проч.).

Рак молочной железы: общие цитологические признаки

Клеточный и ядерный полиморфизм:

• разные размеры и форма клеток и ядер;

• неровные контуры ядерной мембраны;

• неравномерное распределение хроматина;

• грубый хроматин;

• глыбчатая и грубоглыбчатая структура хроматина;

• ядрышки разных размеров и формы. Разрозненное (рыхлое) расположение клеток (что обеспечивает их попадание в лимфоот-ток, кровь):

• обильный клеточный состав;

• отсутствие упорядоченности расположения клеток в структурах (комплексах);

• разрозненное расположение клеток с сохранившейся цитоплазмой.

Дегенеративные изменения клеток и ядер. Нарушение ядерно-цитоплазматического соотношения.

Клеточный и ядерный полиморфизм

Для рака характерны разные размеры и фор­ма опухолевых клеток (клеточный полиморфизм) и ядер (ядерный полиморфизм). Наиболее досто­верным критерием рака является увеличение размера ядер и ядерный полиморфизм:

• Увеличение размера ядер до 12-40 мкм, что в 1,5-5 раз больше диаметра эритроцита (рис. 59). Однако существуют варианты рака молочной железы с мелкими ядрами (тубу-лярный, дольковый, некоторые формы про-токового); при этих вариантах, в отличие от доброкачественных состояний, отмечается умеренный полиморфизм и рыхлое расположение клеток.

• Разная степень увеличения ядер.

• Неровные контуры ядерной мембраны.

• Неравномерное распределение хроматина: хроматин распределяется глыбками, зернами,

Рис. 59. Рак (описание в тексте). Окрашивание по Паппенгейму. х1000

Рис. 60. Рак. Клеточный и ядерный полиморфизм (описание в тексте). Окрашивание по Лейшману. а — х400, б — х1000

чередующимися с неравномерно распределенными светлыми участками. • Грубый хроматин характерен для большинства опухолевых клеток. Структура хроматина часто бывает глыбчатой и грубоглыбча-той (рис. 59, 60).

Небольшой полиморфизм может отмечаться при фиброаденоме и фиброзно-кистозной болезни, однако при этих поражениях обычно обнаруживают значительное число доброкачественных «голых» ядер, упорядоченное расположение клеток в структурах.

• Атипическая форма ядер.

Ядра могут иметь неправильную форму, с вы­ростами, неровными контурами (рис. 61). В связи с выраженной митотической активностью опухолевые клетки могут быть многоядерными, содер­жать как хорошо сохранившиеся ядра, так и ядерные фрагменты разных размеров. Нарушение деления клетки может привести к формированию ги

Рис. 61. Рак. Атипическая форма ядер (описание в тексте). Окрашивание по Паппенгейму. х1000

гантских опухолевых клеток, значительно более крупных, чем обычные опухолевые клетки, 50 мкм и более в диаметре. После облучения нередко по­являются ядра причудливой формы, многодольчатые, с выраженной вакуолизацией. Реже обнаруживают перстневидные клетки, с уплощенным ядром, оттесненным к периферии клетки. Они встре­чаются практически при всех видах рака, но чаще при при дольковом и слизистом раке.

При большом увеличении (х1000) (рис. 62) четко видна неровность ядерной мембраны, ее утолщения, вдавления, зазубренность контуров.

• Ядрышки.

Могут быть увеличенными или множе­ственными, при окраске по Романовскому -нежно-голубыми или фиолетовыми (рис. 62-65). При окрашивании по Папаниколау ядрышки выглядят темными и хорошо просматриваются на фоне светлого хроматина. Укрупненные ядрышки могут быть и при доброкачественных пролиферативных состояниях, но очень крупные встречаются только при злока­чественных процессах. Отсутствие ядрышек не исключает злокачественного поражения: особенно часто они не видны при раке у женщин пожилого возраста.

На малом увеличении примерно у 15% опу­холевых клеток ядра выглядят сравнительно мономорфными, что особенно хорошо проявляется при высокодифференцированном раке.

Разрозненное (рыхлое) расположение клеток

Связано с нарушением межклеточных связей, поэтому клетки перестают выстраиваться в при­вычном для данной ткани порядке, а также от­рываются от структур и располагаются разроз­ненно. В связи с этим отмечается:

• Обильный клеточный состав.

В связи с тем, что нарушаются межклеточные связи, клетки легче отторгаются от ткани и при аспирации за счет отрицательного давления большое их число попадает в мазки.

Исключением из этого правила являются не­которые формы рака, в частности небольшое чис­ло клеток при аспирации встречается иногда при скиррозном типе протокового рака, в связи с плотной фиброзной стромой, а также при доль-ковом раке. Но и при других формах рака, осо­бенно при высокой дифференцировке опухоли, нередко в пунктате обнаруживается необильный клеточный состав. Число клеток зависит также от того, насколько правильно выполнена пункция. При необильном клеточном составе желательно

повторить пункцию, при повторных неудачах -использовать иглы большего диаметра.

• Отсутствие упорядоченности расположения клеток в комплексах.

При раке в цитологических препаратах вместо структур, свойственных доброкачественным процессам, обнаруживают комплексы, для которых характерны:

— потеря полярности расположения ядер (ядра ориентированы в разных направлениях);

— нагромождение клеток;

— наслоение ядер;

— неодинаковое расстояние между клетками. Однако при некоторых формах рака, например при слизистом, может сохраняться плотное

расположение клеток в скоплениях. Такие скоп­ления нужно рассматривать очень внимательно, чтобы оценить характер клеток, детали которых увидеть трудно из-за наложения ядер.

• Разрозненное расположение клеток с сохра­нившейся цитоплазмой.

При злокачественных процессах от структуры (комплекса) отрываются не только те клетки, кото­рые заканчивают свое существование (в виде «го­лых» ядер), но и целые клетки с сохранившейся ци­топлазмой. При доброкачественных процессах раз­розненно лежащие целые эпителиальные клетки практически не встречаются (разрозненно могут располагаться «пенистые» клетки, фибробласты, но не клетки эпителия протоков).

Дегенеративные изменения клеток и ядер

Дегенеративные измененения приводят к раз­режению структуры хроматина (вакуоли, просвет), появлению «голых» ядер разрушенных кле- ток. В отличие от доброкачественных процессов «голые» ядра различаются по размерам и форме, в них могут просматриваться укрупненные ядрышки. Особенно характерны для рака ядра очень крупных размеров.

Наличие слизи или эритроцитов в аспирате не является признаком доброкачественности или злокачественности.

Нарушение ядерно-цитоплазматического соотношения

Для рака характерны разные размеры и форма опухолевых клеток. Однако некоторые классические для большинства локализаций критерии злокачественности не могут быть оценены по пун-ктатам из молочной железы. Так, например, увеличение ядерно-цитоплазменного соотношения в пунктатах молочной железы удается отметить не всегда.

Ядерно-цитоплазменное соотношение в клетках протокового эпителия, как правило, сдвинуто в сторону ядер. В злокачественных опухолях нередко увеличивается размер и ядер и цитоплазмы, кроме того, цитоплазма клеток бывает нежной, клеточная мембрана недостаточно плотной, границы ее видны нечетко, оценить ядерно-цитоплазменное соотношение достаточно сложно, поэтому при установлении диагноза рака большое значение имеют изменения ядер.