Цитология.su
Цитология - наука о клетке
Главная Цитология История Клетка Микроскопия Учёные Задачи цитологии Медицина Обратная связь Карта сайта
ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ ТЕОРИИ КАНЦЕРОГЕНЕЗА
30 Декабря 2013
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 >  

1. Ранний этап онкологических воззрений:

теория Вирхова, Конгейма, Фишер-ВазельсаВ 1773 г. Лионская академия во Франции объявила конкурсна наиболее точное определение рака как болезни. Первое местобыло присуждено автору формулировки: «Эту болезнь так жетрудно определить, как и лечить». Одно из первых упоминанийо раке мы находим в знаменитом «Папирусе Эдвина Смита», относящемся к 2500 г. до н.э. и названном по имени ученого, расшифровавшего его. Обожествленный еще при жизни египетскийжрец-врач Имготеп дает такое описание и наставление: «Если тыосматриваешь женщину и находишь у нее в груди плотнуювздувшуюся опухоль, а грудь прохладная и нет лихорадки, еслив груди нет зернистости и из соска не течет жидкости, а при надавливании она не меняет своего размера и женщина не вскрикивает от боли, то болезнь, с которой тебя зовут бороться, леченияне имеет» (см.: Чаклин, 1990).

В XII в. до н. э. в Китае во времена династии Инь уже былоизвестно о болезни аи — этим термином и сегодня в Китае обозначают рак. В эпоху династии Сун (960 — 1279) появились книги «Книга сокровищ Вэйцзи» и «Медицинский справочник домаЖэнь», в которых имеется следующее описание: «Аи возникаетпод кожным покровом и уходит в глубь тканей. При вскрытииопухоль напоминает внутреннюю часть карстовой пещеры, небольшие бугорки с заостренными кончиками, иногда голубогоцвета, выступающие подобно вылезшим из орбиты глазным яблокам, Их ядовитые корни прорастают глубоко в тело». Подробноописаны раковые опухоли в «Папирусе Эберса», относящемся к3730-3710 гг. до н. э.

У древних индусов мы впервые встречаем разделение опухолей на злокачественные и доброкачественные. В индийских священных книгах — ведах — мы находим описание опухолей, атакже указание, что они подлежат иссечению. Наибольший вкладв развитие древней онкологии внесли Гиппократ и Абу Ибн Сина(Авиценна). В классическом сочинении Авиценны «Канон медицины» (XI в.), в течение 600 лет бывшем настольной книгойвсех медиков, учитель Востока указывал, что необходимо не пропустить начальную стадию этой болезни, а если удалять опухоль,то в пределах здоровых тканей. Авиценна в основном писал о наружных опухолях и, как и Гиппократ, предлагал прижигать ихраскаленным железом.

Встречаем мы описание этой болезни и в древних источникахна территории Руси. Так, среди уникальных рукописей Ипатьевского монастыря под Костромой была найдена летопись 1287 г,,в которой рассказывается о болезни князя Галицкого. Летописецподробно дает описание рака нижней губы.

Мы еще будем возвращаться к вопросам истории развития представлений о природе рака в доэкспериментальный период. Перейдем теперь к современному состоянию проблемы и очертим проблематику. Несмотря на значительный прогресс, связанный с развитием молекулярной онкологии, полная и последовательная картинагенетических процессов при раке пока отсутствует. Общим является представление, согласно которому в основе образования любойопухоли лежат необратимые изменения некоторых генов ДНК в определенной популяции клеток. При этом природа этих изменений,факторы, стимулирующие изменения, специфичность их действияпока остаются загадкой (Киселев и др., 1990).

Однако имеются альтернативные подходы — не все концепции канцерогенеза связывают причину трансформации с генетическими нарушениями. Следует учесть, что в молекулярно-генетической теории онкогенеза пока не выявлен механизм общегознаменателя, который должен объяснить, как различные канцерогенные факторы унифицируются и в конечном итоге приводятк общему результату. Существующие концепции онкогенеза неохватывают всех известных фактов, что необходимо для построения общей теории. Построение общей теории рака возможно напути интеграции, на новой теоретической основе всех ведущихконцепций, в которых имеется рациональный момент. Задача состоит в отборе концепций рака и выделении зерен истины в каждой из них, что предполагает выявление логически связанных,«стыкующихся» положений, которые можно объединить в целостную непротиворечивую теорию.

В результате интеграции на новой основе можно будет установить взаимосвязь между уровнем тканевых изменений в предракеи активизацией онкогенов в клетке как конечным результатомтрансформации. Для решения ряда вопросов необходимо выйтина другой уровень организации, поскольку молекулярно-генетическая теория не учитывает тканевые изменения, в частностироль тканевого контроля пролиферации. Она исходит из представления, что механизм трансформации полностью познаваем науровне генома клетки. По всей видимости, назрела необходимость подвергнуть критике этот постулат и отойти от традиционных представлений, которые сковывают дальнейшее продвижение в исследованиях механизма опухолеобразования.

Необходимость перехода на тканевый уровень с целью выявления механизма канцерогенеза можно обосновать следующимобразом. В настоящее время роль пролиферации при канцерогенном воздействии сводят к увеличению пула молодых клеток, врезультате чего повышается вероятность нужных мутаций, определяющих трансформацию. При этом не учитывается роль омоложения клеток с точки зрения разрушения структуры и функции тканевого гомеостаза, который контролирует пролиферациюи дифференцировку клеток. Однако длительное омоложение ткани в результате канцерогенного воздействия приводит к искажению тканевой системы регуляции пролиферации, в этом состоитальтернативный механизм трансформации. Воспроизводство, регенерация тканей осуществляется за счет деления стволовых клеток, которые обладают полным набором потенциально «злокачественных» свойств, они минимально дифференцированы, клоногенны, иммортализованы, обладают автономным делением(аутокринная стимуляция митоза), и у них имеются активизированные онкогены. Митотическая активность стволовых клеток ипролиферации в целом контролируется тканевым гомеостазом,поэтому при его нарушении эти клоногенные клетки переходят кнеконтролируемому опухолевому росту. Такой механизм рака,основанный на повреждении тканевой системы контроля, хорошообъясняет способность опухолевых клеток нормализоваться придифференцировке, т. е. явление обратимости трансформации.Возможны два подхода к построению общей теории рака. Либо на основе анализа фактов строить теорию заново, как бы начиная с нуля, либо, анализируя историю становления, развитияконцепций канцерогенеза, попытаться путем их интеграции выявить целостную структуру. Очевидно, что существующие концепции не следует рассматривать как взаимоисключающие, они могут находиться в отношении взаимодополняющих. И первый, ивторой вариант должен привести к одному и тому же результату.Совпадение результатов явится доказательством, подтверждающим правильность новой концепции.

Обратимся к начальным этапам становления теоретическойонкологии. У истоков современных концепций онкогенеза стоялидве теории. Это теория раздражения Р.Вирхова (1867) и теориязародышевых зачатков Конгейма (Cohnheim, 1877). На основебольшого клинического материала Вирхов высказал предположение об этиологическом значении повторных механических и химических повреждений для возникновения раковых опухолей.Вирхов допускал возможность прямого раздражения в качествепричины опухолевого роста, ускоряющего процессы деления клеток в этих участках. Это положение учения Вирхова подвергалось возражениям, отрицалась возможность формативного роста,ускоряющего влияния каких-либо раздражителей. Однако приизучении действия половых гормонов стало ясно, что их влияниеприводит к гиперпластическим изменениям в некоторых нормальных органах, например в молочных железах, в матке, в вагине и в гипофизе при беременности. Синтетические химическиеандрогены вызывают пролиферативные изменения в предстательной железе, а эксперименты Лакассаня (Lacassagne, 1947) показали развитие бурной гиперплазии эпителия молочных желез даже у самцов после повторных впрыскиваний эстрогенных гормонов, а затем возникновение раковых опухолей молочных желез.В настоящее время хорошо известно, что применение химическихраздражителей, например полициклических углеводородов, вызывает диффузную пролиферацию клеток.

Ростоускоряющее действие различных раздражителей — какэкзогенных, так и эндогенных — является достоверным, и очевидна его связь с опухолевым ростом. Оценивая теорию Вирхова, многие онкологи считают, что слабой стороной представленияо раздражении как этиологическом факторе в возникновении истинных опухолей является недостаточная определенность понятия раздражения, оно мало помогает пониманию приписываемогоему опухолеродного действия, так как не всякие виды раздражения приводят к возникновению опухолей. Почему так происходит, т.е. какова причина неоднозначности, объясняется в концепции канцерогенного профиля, которая будет рассмотрена далее.Акцентируя внимание на факторе раздражения, в результатекоторого усиливается пролиферация, концепция Вирхова выступает в качестве модели, описывающей начало механизма трансформации, поэтому она дополняет теорию зародышевых зачатковКонгейма. Последний предполагал, что все истинные опухоли образуются из зародышевых зачатков, оставшихся без употребления в период возникновения и роста зародыша. Концепция Конгейма в определенном смысле близка современной концепциистволовых клеток. Развитию опухоли, как известно, предшествует длительный период омоложения, эмбрионализации тканей засчет нарушения дифференцировки стволовых клеток, которые,подобно зародышевым клеткам, обладают огромной пролиферативной способностью.

С этой позиции теория Вирхова описывает условия, при которых эмбрионализированные клетки в результате омоложенияразрушают тканевую структуру и функцию гомеостаза, выходятиз-под контроля. Таким образом, эти теории породили две идеи,входящие в арсенал современных концепций. Это идея о том, чтохроническая пролиферация имеет прямое отношение к раку, иидея о роли стволовых клеток в опухолеобразовании.Остается неясным, почему ускоренная пролиферация способствует опухолеобразованию, являясь причиной, согласно новойтеории рака, выхода из-под контроля стволовых клеток. Этотвопрос будет постепенно раскрываться с разных сторон в ходеизложения материала.

Следующий аспект опухолеобразовании связан с ролью развивающейся анаплазии ткани (снижением дифференцировки клеток), что приводит к относительной самостоятельности опухолевого очага. Многие авторы на основе экспериментального материала показывают, что возможность обратного развития дифференцированных клеток сомнительна, гораздо рациональней это явление объясняется недоразвитием, нарушением дифференцировкимолодых клеток, появившихся в результате деления стволовыхклеток. Об этом свидетельствуют данные о способности раковыхклеток проходить дифференцировку, теряя злокачественныесвойства, а также данные о потере дифференцированными клетками способности к делению.

Чтобы оценить онкологический смысл, значение омоложениятканей, необходимо учесть те изменения, которые происходят всистеме тканевого гомеостаза в результате нарушения дифференцировки. 4Социальность» клетки, способность контролироватьсясо стороны ткани является, как показывают данные, результатомсозревания. На клеточной поверхности появляются различныерецепторы, улавливающие регулирующие сигналы, клетка теряетспособность делиться и переходит к производству тканеспецифических белков и выполнению тканевых функций. Обратный процесс омоложения клеточного состава приводит к автономностиклеток и неконтролируемому росту. Идея роли омоложения (эмбрионализации клеток) как причины канцерогенеза родиласьдавно, однако она не была обоснована, не получила завершеннойформы, поэтому и не стала конкурирующей моделью. Она выступает с позиции современного взгляда не как самостоятельныйфактор, а как дополнительное условие усиления мутационногопроцесса. Наметившаяся альтернатива, связанная с этим фактором, должна быть еще развита и обоснована. Итак, уточним этиидеи. Согласно первой идее, злокачественные свойства раковойклетки есть результат мутаций онкогенов, согласно второй —трансформация обусловлена эмбрионализацией клеток, которыеразрушают тканевый гомеостаз, что приводит к неконтролируемому росту стволовых клеток. Результат в виде неконтролируемого опухолевого роста при нарушении тканевого контроля отличается от результатов нарушения генетического контроля, что позволяет проверить, какой механизм верен. Обратимость трансформации клетки в результате индуцирования дифференцировкиопровергает представление о необратимых повреждениях геномав качестве механизма трансформации.

Продолжим рассмотрение концепций рака, ставших этапами вистории онкологии. Регенерационно-мутационная теория Б.Фишера-Вазельса (1929) делает акцент на особом значении регенерации клеток для онкогенеза. В результате регенерации появляются молодые размножающиеся клетки в местах воздействияканцерогена. Как считал Фишер-Вазельс, регенерация — это«чувствительный период»· в жизни клеток, когда может произойти трансформация. Однако регенерация возникает лишь в видереакций на происходящую дегенерацию под влиянием повреждающих воздействий. Это обстоятельство заставляет учитывать самые различные факторы, вызывающие повреждения в клетках итканях. Само превращение нормальных клеток в опухолевые совершается, по Фишер-Вазельсу, за счет изменений в метаструктурах, т.е. в мельчайших частицах клеточного и межклеточногоживого вещества. Позднее Фишер-Вазельс (1936) выдвинул ряд«законов», определяющих патогенез злокачественных опухолей:закон латентного периода — начало действия какого-либо канцерогенного фактора до появления признаков опухоли; закон первичности тканевого повреждения с последующей длительной регенерацией; закон образования опухолевого зачатка с последующей малигнизацией. Оценивая теорию Фишера-Вазельса, можносказать, что она верно акцентировала внимание на регенерациикак результате повреждения клеток канцерогенами, но роли пролиферативной реакции вскрыть не смогла, сам механизм рака оставался неизвестен.

Идеи Конгейма получили дальнейшее развитие в учении Рибберта (Ribbert, 1914) о возникновении опухолевых зачатков нетолько в эмбриональном, но и в самостоятельном периоде жизнилюдей и животных. Рибберт заимствовал из теории Конгейма егоосновную мысль о возникновении опухоли из предварительно образующихся опухолевых зачатков, но отказался от положения обобязательном возникновении зачатков в эмбриональном периодежизни. Зачатки могут возникать, по предположению Рибберта,на почве травм и воспалительных процессов. Под влиянием выключения клеточных групп из их анатомо-физиологических связей и возникает та «автономность» зачатков, которая обеспечивает неконтролируемый рост. Он подчеркивал, что истинные опухоли в отличие от инфекционно-воспалительных пролифератоврастут «из самих себя». Другое важное положение состоит в том,что группа клеток должна оказаться в некоторой изоляции, иначе говоря, должна уйти из-под влияния тканевого контроля.В 60-х годах наиболее распространенной и согласованной считалась полиэтиологическая теория. Она связывала появлениеопухолей с самыми разнообразными вредными влияниями на организм — как местными, так и общими. Патогенез опухолеродного превращения рассматривается как результат регенераций, следующих за повторными повреждениями. Эта теория основывалась на том, что различные вредные воздействия могут порождать в тканях мельчайшие несмертельные повреждения, что вызывает компенсаторные повторные регенерации. Однако они приводят к опухолеобразованию только в тех случая, когда повреждаются одновременно нервная или гормональная системы, которые поддерживают нормальные взаимоотношения между всемикомпонентами тканей в организме, обеспечивая нормальный рости размножение клеток. Многие онкологи предполагали, что в основе опухолеродного клеточного размножения лежат измененияобмена веществ, белкового и углеводного. Уже хорошо было известно, что при индукции опухолей различными факторами возникают дистрофические пролифераты, способные к неорганическому разрастанию. Следующий существенный момент состоит втом, что имеется определенное соответствие между дозой канцерогенного воздействия и силой опухолеродного эффекта. По мнению ряда авторов, это опровергает положение вирусогенетической теории о том, что канцерогенное действие осуществляетсяодними опухолеродными вирусами, поскольку в этом случае небыло бы корреляции с дозой канцерогена. С нашей точки зрения, наличие зависимости канцерогенного эффекта от дозы ипромежутков нанесения канцерогена ставит проблему структурыили режима канцерогенного воздействия как необходимого условия трансформации. Факт наличия такой структуры, параметрыкоторой можно в каждом конкретном случае установить эмпирически (для разных тканей и канцерогенов она различна), говорито наличии некоторого механизма в ткани, т.е. необходимаяструктура воздействия является отражением структуры гомеостаза ткани. Иначе говоря, структура канцерогенного воздействия,необходимого для индуцирования опухоли, будет отражать параметры тканевого гомеостаза, его свойства восстанавливаться после повреждения.

Отметим, что постановка вопроса о наличии на тканевомуровне структуры, которая определяет режим канцерогенноговоздействия, необходимого для развития опухолеобразования,является новым подходом к механизму опухолеобразования. Этоозначает, что механизм трансформации определяется не мутациями в клетке, а тканевой системой контроля пролиферации. Возникает определенная симметричность между необходимым канцерогенным профилем и свойствами тканевого гомеостаза.

В 1923 г. О. Варбург (Warburg, 1926) обнаружил высокуюскорость образования молочной кислоты раковыми клетками ипришел к заключению, что способность получать энергию за счет«молочнокислой ферментации» глюкозы и расти за счет энергииэтого процесса является главной биохимической характеристикойраковых клеток. Первичной причиной рака, по его мнению, является замещение дыхания кислородом в нормальных клетках тела ферментацией сахара. Варбург, к сожалению, не вышел нацентральную проблему — механизм, контролирующий делениенормальных клеток и утрачивающийся при раке. Приведем точкузрения И.Ф.Сейца и П.Г.Князева (1986, с.15), они пишут: «Несомненно, различия в энергетическом обмене, открытые Варбургом, важны, однако, будучи таковыми, они находятся на уровнебиохимической организации клетки и недостаточно глубоки, чтобы касаться сердцевины проблемы рака, неконтролируемого роста... Первичную причину следует искать на уровне контроля генной экспрессии, детали которой пока неизвестны». Это замечание авторов имеет принципиальное значение, однако, с нашейточки зрения, исходя из положения о нарушении контроля пролиферации .нельзя сделать однозначный вывод, что оно обусловлено нарушением генетического контроля.

Чтобы разобраться в этом вопросе и смысловой неоднозначности, рассмотрим следующий пример. Представим в качестве схемы систему, состоящую из относительно автономных подсистем,где каждая подсистема обладает собственной системой регуляции. Регуляцию на уровне подсистемы обозначим первым уровнем регуляции, а на уровне целостной системы — вторым уровнем контроля. Синхронизировать функционирование системыкак единого целого можно с помощью механизма контроля второго уровня, поскольку регуляция на уровне подсистемы не распространяется на всю систему. Если бы это было не так, то подсистемы вступили бы в конкурентные взаимоотношения друг сдругом за контроль над системой. Если вместо абстрактных систем рассмотреть тканевый гомеостаз, осуществляющий контрольпролиферации, а вместо подсистемы — регуляцию клетки науровне генома, то становится понятным, почему нарушение контроля пролиферации при опухолеобразовании связывается в новой теории с тканевым контролем, а не с генетическим.

Можно привести в качестве примера соображение эволюционного характера. В том, что трансформация зависит от стабильноститканевого гомеостаза, есть своя логика. Если бы генетические мутации определяли трансформацию, то организмы постоянно бы болели раком. Система тканевого гомеостаза более надежна, так как независит от единичного события в клетке, а основывается на динамике воспроизводства клеточных популяций, т.е. интегративного результата функционирования большой совокупности клеток.С другой стороны, если бы генетические мутации ускорялиделение одноклеточных организмов, то генетически аномальныеорганизмы получали бы эволюционное преимущество. Это ставитвопрос о неоднозначности представления о развитии рака за счетмутации в отдельной клетке.

Хотя эти аргументы носят характер общего соображения, ониподчеркивают неочевидность, проблематичность традиционногоподхода к трансформации в результате генетических нарушенийза счет неспецифического воздействия различных канцерогенныхфакторов, что не укладывается в представление о специфичностимолекулярно-генетических взаимоотношений. Может возникнутьвопрос: почему речь идет о неспецифическом воздействии, откуда это следует? Очевидно, что такое большое количество канцерогенов, различных по природе, не имеет общего специфическогосвойства.

Из работ Варбурга известно, что гликолиз клеток тела максимален на наиболее ранних стадиях эмбрионального развития, нопостепенно падает по мере дифференциации эмбриона. Целыйряд характеристик дифференцированной клетки исчезает вовсе впроцессе дедифференцировки. Поэтому изменение дыхания, снашей точки зрения, — это не причина рака, а следствие омоложения клеток, а именно результат изменения состава ферментов;это можно обосновать тем, что аналогичные изменения наблюдаются при регенераторных процессах.

Мы коснулись некоторых аспектов основ теории канцерогенеза, и именно в этом вопросе необходимо сделать принципиальныеизменения. Выражая общую позицию по этому вопросу,И.Ф.Сейц и П.Г.Князев (1986, с.35) пишут: «Поскольку основной функцией неопластических клеток является их воспроизведение, а материальным субстратом этого процесса служат нуклеиновые кислоты, именно в этой категории веществ клетки можнобыло бы в первую очередь ожидать изменений при раковом илейкозном перерождении в отношении как химизма, так и обменных превращений... Можно поэтому ожидать, что решающие открытия в области выяснения природы неоплазм придут именноиз сферы изучения состава, структуры и превращения нуклеиновых кислот. Это явилось бы логическим завершением длительного пути и торжеством того направления мысли, которое признаетизменение в генетическом материале в качестве первичного импульса ракового или лейкозного перерождения».

Авторы выражают своего рода философию современного понимания канцерогенеза, которая определяет интерпретацию фактов.

В чем ошибка в этих кажущихся безупречными выводах? Несмотря на то что материальным субстратом воспроизведенияклетки являются нуклеиновые кислоты, это не означает, что механизм контроля пролиферации в ткани осуществляется на уровне генома клетки. За скобки выносится механизм тканевого контроля. Этот вопрос и представляет ту альтернативу подхода, которая была не видна ввиду кажущейся однозначности, очевидноститрадиционного подхода. Какие факты могут подтвердить или опровергнуть концепцию нарушения контроля пролиферации?Очевидно, если нарушение контроля обусловлено выходом изстроя тканевого гомеостаза, то раковые клетки должны обладатьспособностью нормализоваться в результате стимуляции дифференцировки. Если нарушение происходит на уровне генома в виде мутаций или иных необратимых изменений генома, то трансформация должна быть необратимой. Данные по нормализацииопухолевых клеток при дифференцировке (Швембергер, 1987)подтверждают первую концепцию, т.е. при дифференцировке раковые клетки теряют злокачественность и нормализуются, чтобыло бы невозможным, если бы трансформация была обусловлена необратимыми изменениями генома. Второй аргумент состоитв том, что необратимые изменения генома привели бы к необратимому блокированию (нарушению) дифференцировки, поскольку данные не подтверждают этого, то опровергается механизмтрансформации за счет мутаций.


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 >  
Россия 2015