Биология рецепторов и их участие в контроле пролиферации

Согласно современному воззрению, рецептором является компонент, который помимо специфического связывания с лигандом обеспечивает передачу сигнала, т.е. запускает рецепторный процесс, завершающийся биологическим эффектом.

Большинство поверхностных рецепторов, активизируемых внеклеточными сигналами-лигандами, создают внутриклеточные сигналы. Они либо изменяют активность связанного с мембраной фермента, который изменяет концентрацию внутриклеточного медиатора, либо влияют на проницаемость ионных каналов, что приводит к изменению мембранного потенциала, внутриклеточной концентрации того или иного иона (Кац, Лаврецкая, 1986).

Многие поверхностные рецепторы связаны с аденилатцикла-зой. Присоединение лиганда запускает цепь реакций, приводящих к увеличению (иногда к уменьшению) синтеза с АМФ аденилатциклазой.

Когда специфическое связывание лиганда не сопровождается трансдукцией сигнала, говорят о связывающих лиганд белках, внерецепторном связывании, акцепторах. В ряде случаев показано, что акцепторы по своей первичной структуре могут быть или полностью идентичны рецепторам, или представлять обломки последних, т.е. иметь структуру, идентичную структуре одного из участков рецептора. Представляет интерес происхождение акцепторов за счет частичной деградации рецепторных белков.

Уже давно известно сопряжение многих рецепторов с протеазами. Функциональное значение протеолиза рецепторных молекул разнообразно. Таким путем могут регулироваться взаимоотношения с белками — участниками рецепторного процесса, число рецепторов, сродство к лиганду (Aroustam, Grunbaum, 1986). Кроме протеолиза рецепторов, установлена и возможность протеолитической деградации лигандов. Эти данные получены для инсулина, глюкагона и других лигандов. Этот процесс рассматривается как один из возможных механизмов, обусловливающих окончание действия стимула, или как способ регуляции биологического эффекта, осуществляемого на уровне взаимодействия рецептора с лигандом (Duckoworth et al., 1988).

Для большинства рецепторов, помимо обычных путей передачи сигнала, имеются альтернативные механизмы. Многообразны пути трансдукции сигналов у рецепторов, изменяющих активности ферментов, что воздействует на степень фосфорилирования белков (рецепторы инсулина, эпидермальный фактор роста, со-матостагин и др.).

Имеются данные (Garbers, 1989) о том, что один из типов рецепторов натрийуретического фактора сам обладает ферментативной активностью гуанилатциклазы. Такое совмещение функций рецептора и фермента обнаружено еще у ряда рецепторов.

При взаимодействии факторов роста (лигандов) с рецепторами на поверхности клеток-мишеней рецепторы претерпевают конформационные изменения, генерирующие внутриклеточный сигнал. Структурно видоизмененная молекула называется вторичным мессенджером. К первичным мессенджерам относятся три группы факторов: местные химические медиаторы, действующие непосредственно на окружающие клетки; гормоны, секретируемые эндокринными клетками и взаимодействующие с клетками-мишенями; нейротрансмитеры, продуцируемые нервными клетками и служащие химическими медиаторами, которые действуют только на соседние клетки-мишени. Главными вторичными мессенджерами являются цАМФ и Са2+. Большая группа протеаз активизируются ионом Са2+, который является участником рецепторных процессов. Внутриклеточным рецептором для Са2+ служит белок кальмодулин, играющий важную роль в ми-тогенетическом цикле клеток. В покоящихся клетках главные резервы Са2+ заключены в эндоплазматической сети и митохондриях. Концентрация Са2+ вне клетки в 104 раз больше, чем в клетке. Увеличение в клетках концентрации Са2+ происходит при клеточной активации, осуществляемой внешними стимулами. Активность многих цитоплазматических белков (например, кальмодулина) регулируется внутриклеточным Са2* и коррелирует с повышенным содержанием этого компонента в клетках.

Связывание Са2+ с кальмодулином приводит к его конформаци-онному изменению, связанному с регулированием большого количества ферментов, включая фосфолиплазу Aj (Stobo, 1988). От комплекса кальмодулин-Са24 зависят такие ферменты, как циклическая нуклеотид-фосфодиэстераза, аденилатциклаза, АТФаза, фосфолипазная киназа и др.

Функциональная активность многих белков регулируется фос-форилированием. Состояние активности этих белков осуществляется совместным действием белковой киназы и белковой фосфо-тазы, катализирующих соответственно фосфорилирование и де-фосфорилирование.

Активность белковой киназы С ассоциируется с мембранным рецептором (например, рецептором инсулина) или вторичными мессенджерами (цАМФ, диаглицерином, ИФз, Са2* и др.). Белковое фосфорилирование и дефосфорилирование играют важную роль в регуляции клеточной активности, являясь основными механизмами контроля клеточной функции.

Для глюкокортикоидов характерно непосредственное взаимодействие с ДНК (Moore, 1985, цит. по: Кульберг, 1987). Данные показали, что глкжокортикоидный рецептор взаимодействует с тем участком полного гена гормона роста, который выполняет функцию регулятора транскрипции этого гена. Модель комплекса ДНК-глюкокортикоидный рецептор напоминает структуру прокариотических репрессоров lac, Xcl, Xcro с центрами бактериальной ДНК. Таким образом, механизм реализации эффектор-ных функций глюкокортикоидного рецептора, очевидно, имеет древнее филогенетическое происхождение.

Данные, полученные при изучении мутантов млекопитающих, у которых изменен рецептор стероидного гормона, показывают, что дефект в рецепторе мужского полового гормона тестостерона приводит к тому, что особи с мужским генотипом выглядят как самки. Все млекопитающие, не ‘подвергшиеся в эмбриональный период воздействию тестостерона, развиваются по женскому пути. Мутанты-самцы имеют нормальные семенники, но ткани этих самцов не реагируют на гормоны из-за дефектности рецепторов. В результате у таких самцов развиваются все вторичные половые признаки самок и их семенники не опускаются в мошонку, а остаются в брюшной полости. Этот синдром тестпкулярной феминизации встречается у мышей, крыс, крупного рогатого скота и у человека (Альберте и др., 1987).

В настоящее время бурно развивается направление практического приложения исследования рецепторов. Например, установлено, что 50 — 65% женщин, больных раком молочной железы и имеющих рецепторы эстрогена, поддаются эндокринной терапии; женщины, лишенные таких рецепторов, излечиваются только в 10% случаев. Еще лучшими индикаторами эффективности гормональной терапии служат рецепторы прогестерона — конечного продукта действия эстрогена: корреляция между наличием рецепторов прогестерона в опухолевых клетках и эффектом эстрогена близка к 80% (Manni, 1983).

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *