Факторы роста и рецепторы являвляются непосредственными участниками механизма контроля пролиферации клеток. Поскольку нарушение этого механизма является причиной опухоле-образования, то круг подозреваемых факторов сужается. Идентификация причины рака конкретизируется. С другой стороны, факторы роста и рецепторы являются продуктами онкогенов, которые, согласно теории онкогена, выходят из-под контроля в результате необратимых нарушений. Теперь обратимся к фактам и проанализируем их
Факторы роста и рецепторы (ФРТР и ЭФР) при длительном добавлении в среду культивирования некоторых клеток способны вызывать признаки опухолевого фенотипа, которые исчезают после прекращения добавок этих митогенов (Иващенко, Быкорез, 1990) Данный феномен получил название «фенотипической трансформации». Факторы роста стимулируют экспрессию p-fos и р-тус на нескольких типах клеток Протоонкоген с-тус, кодирующий ядерный белок, способный связываться с ДНК, находится под контролем факторов роста, поскольку в покоящихся клетках он практически не экспрессируется. На трансгенных мышах — носителях мышиного с-тус, соединенного с LT MMTV, было показано, что высокий уровень экспрессии myc-трансгена в эпителии молочных желез сочетается с высокой частотой (90%) развития аденокарцином молочных желез.
Факторы роста и их рецепторы имеют высокую степень гомологии с белками, кодируемыми вирусными онкогенами, следовательно, их гены являются клеточными протоонкогенами.
Одна из первых концепций определяла опухолевый рост как извращение нормальных процессов воспаления и регенерации. Теория «раздражения» Вирхова также исходила из этой основы. Это сходство получило подтверждение на молекулярно-генетиче-ском уровне: выявилось участие в этих процессах полипептидных факторов роста, которые играют ключевую роль в стимуляции роста как нормальных клеток, так и трансформированных. Однозначная интерпретация роли факторов роста в трансформации с позиции теории онкогена пока затруднена
Одна из основных идей молекулярно-генетической теории о механизме трансформации состоит в том, что опухолевые клетки в отличие от нормальных характеризуются автономией, т.е аутокринной секрецией факторов роста (Sporn, Roberts, 1986) и наличием рецепторов к ним. Однако было выявлено, что ауто-кринная секреция факторов роста наблюдается также в клетках зародышей, эмбрионов и в некоторых регенерирующих клетках (артериальные гладкомышечные клетки из трансформированных артерий синтезируют полипептид, сходный с ФРТр, и реагируют на него) (Bowen-Pope, Sifer,1985). Эти данные коррелируют с тем, что в клоногенных стволовых клетках обнаружены активизированные онкогены, которые репрессируются по мере созревания и дифференцировки. Известно, что аутокринная стимуляция митоза — одно из основных свойств стволовых клеток.
Определение нуклеотидной последовательности м-РНК, кодирующих рецепторы различных полипептидных факторов роста, позволило установить гомологию между ними и белками, кодируемыми вирусными онкогенами (Waterfield et al., 1984, цит. по: Тараховский, Винницкий, 1990). В этих работах была установлена гомология между белком, кодируемым v-erb В, и рецептором эпидермального фактора роста. Аналогичная гомология установлена для онкогена v-kit и рецептора фактора роста из тромбоцитов, v-fms и рецептора фактора, стимулирующего рост колоний макрофагов. Таким образом, клеточные аналоги вирусных онкогенов являются генами, кодирующими рецепторы факторов роста. На этом основании было сделано предположение, что их структурно-функциональные изменения могут приводить к неконтролируемому делению и появлению преходящего и стабильного трансформированного фенотипа.
Существует несколько гипотез относительно участия факторов роста и рецепторов в механизме трансформации. Так, ряд авторов считает, что извращение системы регуляции деления, выражающееся в приобретении клеткой способности к аутокринной регуляции пролиферации, является одним из характерных свойств опухолевой клетки. Возможно, считают другие авторы, утрата клетками способности к старению (иммортализация) является этапом, предшествующим трансформации. С другой стороны, возможно, структурные изменения белков-рецепторов делают клетки нечувствительными к внешним воздействиям регуляции, что и приводит к стабилизации трансформированного фенотипа. Таким образом, рак определяют на молекулярном уровне как патологию механизма регуляции пролиферации, связанного с нарушением рецепторов либо факторов роста, являющихся продуктами патологически измененных онкогенов.