Эта группа изменений включает папилломавирусную инфекцию/слабую дисплазию. У большинства больных со слабо выраженными изменениями эпителия поражения исчезают в динамике без лечения; у части больных остаются (персистируют); примерно у 15% пациенток возможно прогрессирование во внутри-эпителиальный рак.
Изменения, связанные с вирусом папилломы человека (Human papillomavirus (HPV)). Известно более 80 типов вируса папилломы человека (ВПЧ), вызывающих различные поражения, наиболее распространенными из которых являются бородавки и кондиломы кожи и слизистых оболочек. Более 20 типов ВПЧ способны инфицировать слизистые оболочки гениталий. В настоящее время доказана и уже не подвергается сомнению роль ВПЧ как основного этиологического фактора в возникновении и развитии рака шейки матки.
Вирус может оказывать продуктивное и трансформирующее воздействие на слизистую оболочку. Классическим проявлением продуктивного воздействия ВПЧ являются кондиломы. Результатом трансформирующего действия ВПЧ могут быть внутриэпителиальные поражения (дисплазия, внутриэпителиальный рак) и инвазивный рак. Поражение иногда протекает латентно, встречается бессимптомное носительство.
В зависимости от выраженности трансформирующего потенциала ВПЧ подразделяют на группы «низкого риска» и «высокого риска развития рака шейки матки». К группе «низкого риска» относят HPV б, 11, 42, 43 типа; их обнаруживают мри остроконечных и плоских кондиломах, слабой дисплазии, и практически (за редким исключением) не обнаруживают при инвазивном раке. К группе «высокого риска» относят ВПЧ 16 18, 31, 33, 35, 39, 45, 50, 51, 56. 58. 64 и 68 типа. При плоскоклеточном раке чаще всего (более чем в 50% наблюдений) встречается ВПЧ 16 типа, при аденокарциноме более чем у 50% больных обнаруживают ВПЧ 18 типа.
Инфекция чаще всего передается половым путем. Мишенью для ВПЧ являются клетки базального эпителия, которые становятся доступными для внедрения вируса при микротравмах слизистой оболочки, преимущественно в зоне трансформации. Репликация и развитие вируса продолжается по мере созревания эпителиальных клеток и продвижения их к поверхности эпителиального пласта.
Молекулярные методы выявления ВПЧ-инфекции. Наиболее чувствительными и распространенными из молекулярных методов являются: полимеразная цепная реакция (polimeraze chain reaction — PCR) и метод захвата гибридов (Hybrid capture — НС). Преимуществом PCR считают высокую чувствительность. Высокая чувствительность требует выполнения ПЦР в лабораториях, имеющих большой опыт молекулярно-биологических исследований и осуществляющих постоянно контроль качества работы, иначе высок риск ложно-положительных результатов из-за контаминации образцов ампликонами других типов вирусов.
Метод НС (в настоящее время используется модификация метода — НСII, разработанный для рутинного определения HPV в соскобах с шейки) позволяет определить полуколичественно содержание копий ДНК вирусов «высокого риска» без установления типа. HCII — система гибридизации, при которой применяются коктейль из РНК. После связывания гибридов и удаления несвязанных нуклеиновых кислот, проводится определение с помощью вторичных антител и субстрата, способного к хемолюминесценции, интенсивность которой определяется с помощью люминометра. Система позволяет определять одновременно 18 типов вируса, однако чувствительность метода уступает PCR. Реакция может проводиться даже персоналом, не имеющим большого опыта молекулярно-бнологических исследований; при этом удается установить важные для клинициста данные о наличии HPV высокого риска. Недостатком метода является сравнительно высокая стоимость оборудования и реактивов. Выявление ВПЧ молекулярными методами требует обязательного клинического сопоставления.
Бессимптомные (латентные) формы папилломавирусной инфекции. При бессимптомных формах инфекции происходит только репликация вируса в клетке. Несмотря на то, что вирус проходит полный инфекционный цикл с возможностью заражения другого человека при сексуальном контакте, морфологических изменений в гистологических и цитологических препаратах практически не отмечается. В большинстве наблюдений при такой «транзиторной» форме инфекции вирус исчезает в течение нескольких месяцев, возможно вследствие хорошего иммунного ответа.
Морфологические проявления папиломавирусной инфекции. Как уже было отмечено выше, классическим проявлением ВПЧ-инфекции являются кондиломы, множественные папиллярные выросты, основой которых является фиброзная ткань, покрытая многослойным плоским эпителием. Кондиломы могут быть остроконечными, плоскими, гигантскими, эндофитными (инвертирующими). Характерным цитологическим признаком папилломавирусного поражения является так называемая «койлоцитарная атипия». Койлоциты — клетки плоского эпителия неправильной формы с четкими границами. Располагаются преимущественно разрозненно или небольшими группами. Размер клеток может быть различным, но они обычно больше, чем клетки соответствующего им слоя. Встречаются двухъядерные клетки. Ядра гиперхромные увеличены в разной степени, мембрана неровная, складчатая. Хроматин часто смазанный, что придает ядрам вид матового стекла. В части клеток может отмечаться кариорексис. Цитоплазма обильная, характерно наличие обширной околоядерной зоны просветления, полости или нескольких полостей, четко отграниченных от периферических отделов цитоплазмы, которые окрашиваются более равномерно и интенсивно.
Появление околоядерной зоны просветления связано с дегенеративными изменениями, некрозом цитоплазмы, который начинается с ядра и постепенно распространяется на периферию. Четкое отграничение перинуклеарной зоны связано с конденсацией по периферии некроза фибрилл цитоплазмы. При электронной микроскопии в койлоцитах обнаруживают кристаллические стрелки вирусных частиц, характерные для семейства Паповавирусов, иногда — некристаллические скопления вокруг хроматина или в цитоплазме. Частицы обнаруживают преимущественно в ядре, а также в околоядерной зоне просветления. При доброкачественных поражениях частицы располагаются эписомально, при раке — встроены в геном клеток.
Помимо койлоцитарной атипии часто при ВПЧ-инфекции отмечается амфофилия цитоплазмы, дискератоз, паракератоз (рис. 93-98). Иногда при кондиломатозных поражениях встречаются атипичные плоские клетки, формирующие «жемчужины» с ороговением в центре, напоминающие «жемчужины» при раке.
Развитие дисплазии и рака при папилломавирусной инфекции является сложным процессом, зависящим от многих причин, сочетание которых приводит к появлению в эпителии «злокачественного» клона клеток, способного сохраниться и привести к раку. К факторам, усиливающим неопластическую роль вируса папилломы, относят множество инфекций, генетические особенности и состояние иммунного статуса. Женщин с признаками папилломавирусного поражения нужно тщательно обследовать: при отсутствии данных за злокачественное поражение больным проводится электрокоагуляция, криодеструкция или лазерное удаление очага поражения и тщательное наблюдение в течение длительного времени. Рекомендуется также обследование их половых партнеров.