Мы подошли к проблеме механизма нарушения тканевого го-меостаза. Общей реакцией на канцерогены является интенсивная компенсаторная пролиферация, вызывающая омоложение ткани. Процесс омоложения неспецифичен и сопровождает также различные регенерационные процессы. При таком режиме пролиферации клетки, появившиеся в результате деления стволовых клеток, не успевают пройти дифференцировку, поэтому ускоренная пролиферация приводит к обратимой блокировке дифференциации и ее результату — эмбрионализации ткани за счет репопуляции, т.е. замещению зрелых клеток низкодифференцированными.
В структуре обновляющейся ткани можно выделить три основных пула клеток: стволовые, коммитированные, дифференцированные. Численность состава каждого пула регулируется за счет прямых и обратных связей. Механизм тканевой регуляции митотической активности, обусловливающей воспроизводство ткани, связан с системой кейлонов и факторов роста, а также регуляцией дифференцировки.
Согласно концепции тканевых ингибиторов-кейлонов (Bullough, 1975), малодифференцированные клетки способны непрерывно размножаться, но процесс сдерживается ингибиторами, выделяемыми дифференцированными клетками. Убыль количества дифференцированных клеток ведет к снижению концентрации ингибиторов, следовательно, к увеличению клеточных делений. Ускорение же клеточных делений приводит к омоложению клеточного состава, появляется слишком много стволовых клеток. Детерминирующий механизм дифференцировки связан с выбором пути после деления стволовой клетки. Например, в коже на глубине каждой пролиферативной единицы (дифферона) лежит стволовая клетка, которая порождает все клетки этой единицы. Линия потомков ее не прерывается, в этом смысле она является бессмертной. Когда стволовая клетка делится, одна из дочерних становится бессмертной, а другая дифференцируется и в конце своего пути отмирает. После каких-то шагов дифференцировки клетка уже не может вернуться к первоначальному состоянию.
Если бы деление стволовой клетки было всегда асимметричным, то число стволовых клеток не увеличивалось бы. Но в процессе повреждения эпидермиса образуются новые пролифератив-ные единицы (Албертс и соавт.,1987).
Элементарную единицу тканевого воспроизводства называют диффероном. В процессе опухолеобразования происходит постепенный сдвиг в сторону увеличения числа дифферонов и искажения структуры дифферона, т.е. искажается соотношение между дифференцированными и недифференцированными клетками. Увеличение количества дифферонов и искажение структуры дифферона — это два направления, по которым идет развитие опухолеобразования. При этом возможны различные сочетания преобладания той или иной тенденции. Доброкачественная опухоль отличается от злокачественной преобладанием первого направления, т.е. увеличением количества дифферонов без существенного искажения тканевой структуры. Злокачественная опухоль характеризуется преобладанием второго пути развития — искажением структуры дифферона, что определяет потерю контроля над стволовыми клетками и соответственно инвазивный рост и метастазирование.
Таким образом, трансформация совершается в результате нарушения механизма тканевой регуляции пролиферации, что обусловлено сдвигом равновесия между стволовыми и дифференцированными клетками. Эти типы клеток (клоногенные и дифференцированные) составляют два полярных полюса тканевого го-меостаза, замкнутые друг на друга контуром обратной связи. Если увеличивается количество пролиферирующих стволовых клеток, но процесс дифференцировки не нарушен, то увеличивается масса клеток без искажения тканевой структуры. Такое состояние характеризует доброкачественную опухоль При искажении структуры тканевого гомеостаза, соответственно структуры диф-ферона, происходит потеря контроля над клоногенными клетками.
Тканевый гомеостаз характеризуется устойчивостью, основанной на воспроизводимом динамическом равновесии, т.е. структурно-функциональная стабильность системы зависит от воспроизводства качественного и количественного состава ткани. Отсюда непосредственно следует, что можно подобрать такой режим пролиферации, при котором структура гомеостаза теряет устойчивость в результате нарушения воспроизводства, т.е. начинает, образно говоря, «течь», или «плавиться». Этот подход и принцип позволяет однозначно конкретизировать причину и механизм канцерогенеза.
Механизм общего знаменателя, в качестве которого выступает тканевый гомеостаз, его пролиферативная реакция, переводит разнообразие канцерогенных факторов на «единый язык» трансформирующего фактора эмбрионализации, разрушающей гомеостаз. Поэтому общим вторичным канцерогенным фактором является динамический параметр воздействия и реакции на него — режим пролиферации, что определяет канцерогенный профиль.
Канцерогенность того или иного фактора проявляется в способности инициировать повышенный режим пролиферации и прогрессирующую эмбрионализацию, при которой нарушается воспроизводство гомеостаза. Таким образом, нарушение воспроизводства тканевого гомеостаза лежит в основе неконтролируемой пролиферации.
Будет ли опухоль прогрессировать до злокачественной стадии, стабилизируется или регрессирует — зависит от динамики пролиферации. В рамках тканевой модели удается объяснить, почему не все опухоли, а лишь часть из них прогрессирует до злокачественной формы, а предраковые состояния не всегда переходят к опухолеоб-разованию. Эта закономерность определяется способностью гоме-остатических систем выдерживать большие нагрузки без потери устойчивости, а при прекращении патогенного воздействия восстанавливаться. В пользу такого представления говорит существование наряду со злокачественными опухолями доброкачественных опухолей. Если канцероген слабый, то для инициации опухолеоб-разования необходим очень длительный период воздействия. Различное возможное сочетание силы канцерогена и времени воздействия дает различную картину опухолеобразования, что обусловлено тем или иным режимом пролиферации.
Воздействие канцерогена может быть сильным и коротким, длительным и слабым, сильным и постоянным, что определяет канцерогенный профиль. Концепция канцерогенного профиля рационально объясняет, почему не всегда удается вызвать рак в эксперименте, что явилось в свое время причиной критики идеи неспецифического воздействия как канцерогенного фактора. Суть концепции канцерогенного профиля состоит в том, что между параметрами канцерогенного профиля и параметрами устойчивости тканевого гомеостаза должна существовать корреляция, т.е. профиль воздействия должен соответствовать свойствам гомеостаза либо превосходить его.
Тканевую модель можно представить наглядно в виде модели шара с двумя оболочками, внутри которого находится ядро, обладающее большим запасом энергии пролиферации, удерживаемое этими двумя оболочками. Энергия ядра соответствует тому огромному пролиферативному потенциалу, которым обладают стволовые клетки. Вся система, поддерживающая стабильность, находится в равновесии при условии постоянного нормального воспроизводства каждого слоя ядра. Прочность или устойчивость двух оболочек, которые соответствуют пулу коммитированных и дифференцированных клеток, определяется правильной структурой (пропорциональным соотношением) всех составляющих элементов системы.
При нарушении воспроизводства ткани в каком-то локальном месте, а это происходит при канцерогенном воздействии, силы ядра перестают уравновешиваться, в результате происходит своеобразный медленный взрыв, «осколки» которого, образно говоря, разлетаются в виде метастазов по всему телу. Это образное представление тканевой модели рака акцентирует внимание на основных моментах теории опухолеобразования — механизме удержания контроля пролиферации в тканевой системе и условиях, при которых происходит потеря устойчивости саморегулирующейся системы. Тканевую теорию можно также назвать динамической моделью канцерогенеза, поскольку в качестве канцерогенного фактора выступает режим пролиферации и разрушение, перерождение тканевой структуры.