Проблема нарушения энергетики опухолевых клеток и ее решение в тканевой теории

Концепция О. Варбурга, одна из самых известных биохимических теорий рака, была популярной несколько десятилетий назад.

Варбург обнаружил, что злокачественное перерождение тканей сопровождается значительным усилением аэробного и анаэробного гликолиза. Согласно его концепции, причина малигни-зацип состоит в нарушении дыхания и компенсаторного усиления гликолиза в тех клетках, которые выживают после повреждения дыхания. Способность получать энергию за счет «молочнокислой ферментации» гликолиза и расти за счет энергии этого процесса является, согласно Варбургу, главной биохимической характеристикой опухолевых клеток. В 1927 г. Нобелевский комитет оценил эту работу как достойную Нобелевской премии.

Таким образом, О. Варбург (Warburg, 1926) пришел к заключению, что раковые клетки отличаются от нераковых, включая растущие эмбриональные, неспособностью подавлять гликолиз в присутствии кислорода.

По мнению И.Ф. Сейца и П.Г. Князева (1986, с. 24), «в биохимии… как и вообще во всей теоретической онкологии, до самого последнего времени не было столь глубоко и всесторонне разработанной теории, которая могла бы с учетом всех имеющихся фактов объяснить не только особенности обмена веществ, но и само происхождение злокачественных опухолей».

Интерес к проблемам изменения энергетики раковых клеток то угасал, то вновь повышался. В последнее десятилетие получено много данных о нарушении в раковых клетках структуры и функции митохондрий — органелл, осуществляющих функцию дыхания Эти данные, согласно выдвинутой митохондриальной теории (Зотин, 1991), в какой-то мере подтверждают теорию Варбурга.

Рассмотрим кратко основные теории, касающиеся механизма усиления гликолиза в раковых клетках. С позиции мембранной теории С.А. Нейфаха, особенность энергетики раковых клеток определяется дефектом мембран митохондрий и повышением синтеза и каталитической мощности гексокиназы, лимитирующей скорость гликолиза в клетках (Нейфах, Монахов, 1967).

Согласно изозимной гипотезе (Шапот, 1968, 1975), биохимические особенности опухоли зависят не от появления новых ферментов в клетках, а от расстройства последовательности синтеза изоферментов, которые присутствуют и в нормальных клетках. В результате изменяется соотношение некоторых изоферментов, что приводит к усилению скорости гликолиза и изменению его взаимодействия с другими процессами метаболизма. Показано, что различие в изоферментном составе нормальных и опухолевых клеток касается таких ферментов, как гексокиназа, альдолаза, пируваткина-за, лактатдегидрогеназа, аденилаткиназа, и других.
Продолжение идей О. Варбурга нашло отражение в митохон-дриальной теории канцерогенеза (Зотин, 1991). Концепция исходит из ранее выдвинутой идеи о том, что возникновение злокачественных опухолей связано с появлением в клетках мутантных, дефектных митохондрий. Как отмечает автор, дело не в полном нарушении дыхания клеток, а лишь в нарушении воспроизводства и строения митохондрий, повреждении их наружной мембраны, увеличении проницаемости последней и, как следствие, нарушении регуляторных механизмов дыхания и гликолиза. Возникает проблема: как изменения митохондрий, приводящие к возникновению энергетического метаболизма ракового типа, связаны с активацией онкогенов трансформированных клеток? Иными словами, какова связь между теорией Варбурга и теорией онкогена?

Читайте также:  Пороговый характер биологического эффекта ФР. Тригерный механизм

Согласно митохондриальной теории (Зотин, 1991), это сопряжение происходит так: поврежденные свободными радикалами, тепловыми флуктуациями или канцерогенами, участки митохонд-риальной ДНК (митДНК), попадая в ядро и встраиваясь в ядерную ДНК (яДНК), служат промоторами, превращающими прото-онкогены в онкогены. Меняется и энергетический метаболизм: в результате повреждения митДНК и митохондриальных мембран происходит торможение воспроизводства митохондрий, усиление аэробного и анаэробного гликолиза, нарушение некоторых регуля-торных механизмов окислительного и гликолитического обмена.

Однако, по признанию самого автора, «в митохондриальной теории еще много неясного как в деталях, так и в целом» (Зо-тин, 1991, с. 810).

С позиции тканевой теории канцерогенеза недостаток мито-хондриальной концепции заключается в том, что она исходит из необратимых мутационных повреждений ДНК и митДНК. Однако предположение о необратимости трансформации не согласуется с многочисленными данными по нормализации трансформированных клеток в результате дифференцировки. Другое предположение, что канцерогены повреждают ДНК опосредованно, через повреждение митДНК, необоснованно, поскольку они могут действовать прямым способом, повреждая ДНК-клетки.

Проанализируем проблемы, порожденные теорией Варбурга. Изменение энергетики в раковых клетках по-иному называют нарушением «эффекта Пастера». Все живые ткани, являющиеся метаболически активными, способны к анаэробному гликолизу, однако большинство их не гликолизирует в аэробных условиях. Этот эффект блокирования гликолиза со стороны дыхания получил название «эффект Пастера». Варбург пришел к заключению, что раковые клетки отличаются от нераковых неспособностью подавлять гликолиз в присутствии кислорода.

Выяснению причин, лежащих в основе ослабления реакции Пастера в опухолях, посвящено много исследований. Механизм пастеровской реакции пытались объяснить на основании конкуренции между системами гликолиза и дыхания за неорганический фосфат (Lynen, 1940) и АДФ (Lynen e.a., 1958; Chance, 1959; Сейц, 1961; Ельцина и др., 1961), лабильностью митохонд-риальных мембран и выделением в гиалоплазму из митохондрий, стимулирующих гликолиз факторов (Нейфах и др., 1961), а также особенностями регуляции фосфофруктокиназной реакции (Энгельгардт, Соков, 1943; Нейфах и др., 1961; Wu, 1965).

Анализируя эту проблему, P.E. Кавецкий (1977, с. 39) пишет: «Несмотря на большие усилия, вопрос, поставленный Луи Пастером 100 лет назад, нельзя считать до конца решенным. Ни конкурентные теории, ни факт секреции митохондриями киназина, стимулирующего активность фосфоглицераткиназы, не могут объяснить в с е й с о -вокупности накопившихся к настоящему времени фактов».

B.C. Шапот (1975, с. 16) также считает, что причина нарушения «пастеровской реакции» пока осталась без ответа, он пишет: «Как ни удивительно, но помимо представлений о лучшей приспособленности опухолей к гипоксии, других предположений о возможной связи между высокой интенсивностью гликолиза и агрессивными свойствами малигнизированных клеток в литературе не высказывалось».

Читайте также:  Стволовые клетки в системе тканевого гомеостаза

Следует согласиться с точкой зрения Р.Е.Кавецкого и В.С.Ша-пота и признать принципиально важной для построения общей теории рака проблему взаимосвязи нарушения энергетики опухолевых к л е т о к с механизмом трансформации. К сожалению , в теории онкогена эта проблема прямо не ставится и поэтому ряд данных, обнаруженных еще на этапе развития биохимических концепций, не получил объяснения в рамках молекулярно-генетической теории. Таким образом, в новой теории необходимо объяснить связь нарушения энергетики в раковых клетках с нарушением структуры и функции митохондрий и как эти явления связаны с механизмом трансформации.

Попытаемся ответить на поставленные проблемы с позиции тканевой теории опухолеобразования. Проанализируем следующие данные. В серии экспериментов Варбург с сотрудниками (см.: Сейц, Князев, 1986) показали, что способность раковых клеток перевиваться тесно связана с гликолизом. Утрата раковыми клетками гликолитической активности приводит к потере ими способности перевиваться. Чтобы правильно оценить этот факт, необходимо учесть, что способность перевиваться зависит от степени дифференцировки опухолевых клеток. Пройдя дифферен-цировку, раковые клетки теряют способность перевиваться и другие злокачественные свойства. Отсюда следует, что способность к гликолизу определяется степенью дифференцировки клетки — она максимальна в недифференцированных (малодиф-ференцированных) клетках и постепенно снижается по мере дифференцировки. Этот вывод подтверждается следующими данными. Так, D. Burk (см.: Сейц, Князев, 1986) скармливал крысам в течение 200 дней канцероген, в результате чего возникла карцинома печени. Было показано, что гликолитическая активность при этом медленно увеличивалась на протяжении 200 дней до уровня, характерного для рака. Данный факт становится понятным, если учесть, что процесс опухолеобразования связан с прогрессирующей эмбрионализацией клеток.

С другой стороны, Варбург показал, что гликолиз клеток максимален на наиболее ранних стадиях эмбрионального развития, но постепенно падает по мере дифференцировки клеток эмбриона. Это означает, что независимо от того, нормальные это клетки или раковые, обнаруживается общая закономерность: проявление гликолиза коррелирует со степенью дифференцировки клеток.

Уже Варбург установил, что аэробный гликолиз присущ клеткам и некоторых здоровых тканей (сетчатка, лимфатические железы, зародышевый эпителий, слизистая и др ). В исследовании других авторов было показано, что аэробный гликолиз характерен для многих здоровых тканей: пролиферирующих тканей, костного мозга, лейкоцитов (Сейц, Луганова, 1967).

Варбург пришел к выводу, что дыхание с использованием кислорода, донора энергии у растений и животных, в раковых клетках заменяется на другой тип энергетики — ферментацию глюкозы, свойственную низшим формам жизни.

С нашей точки зрения, решение проблемы изменения энергетики опухолевых клеток, поставленной Варбургом и его последователями, состоит в следующем. Сопоставляя данные о дифференци-ровке нормальных эмбриональных клеток (это же относится и к тканям с высокой пролиферативной активностью) и процесс дедифференцировки, эмбрионализации в процессе опухолеобразова-ния, выявляется прямая зависимость гликолиза от степени дифференциации клеток. Эту закономерность можно объяснить в свете данных о том, что в процессе опухолеобразования и наблюдающейся эмбрионализации происходит постепенное изменение спектра синтезируемых клетками ферментов: некоторые из них пропадают вообще. И наоборот, дифференцировка молодых клеток сопровождается появлением у них новых ферментов, специфичных данной ткани.

Читайте также:  Двустадийный характер опухолеобразования

Следовательно, объяснение состоит в том, что недифференцированные нормальные клетки, как и «недифференцированные» раковые клетки, не имеют того набора ферментов, который осуществляет дыхание в дифференцированных клетках, эти ферменты синтезируются и появляются в клетке в процессе дифферен-цировки. Это положение подтверждают следующие данные. Как показал Aiseebery (1961), в раковых клетках снижено содержание цитохрома С, цитохромоксидазы и сукцинатдегидрогеназы

Следующий аспект состоит в том, что степень гликотической активности в ткани зависит от количественного соотношения между дифференцированными и малодифференцированными клетками. Развитие опухоли связано с постепенным сдвигом в сторону эмбри-онализации. Этот процесс происходит постепенно, поэтому доброкачественные опухоли, как показал Варбург, имеют среднее значение отклонения в сторону гликолитической активности

Структура и функция митохондрий в клоногенных малодиффе-ренцированных клетках отличаются от состава митохондрий в дифференцированных клетках, они неразвиты и малочисленны, поэтому в рамках тканевой теории удается связать вместе три факта: «нарушение» структуры и функции митохондрий, повышение глико-литической активности и нарушение контроля пролиферации.

В тканевой теории была выявлена последовательность событий, приводящая к злокачественной трансформации. Усиление пролифератнвного режима в результате генотоксического или ми-тогенного воздействия на ткань приводит к развитию компенсаторной пролиферации. Увеличение скорости деления неизбежно приводит к блокировке дифференцировки клеток — этот же механизм омоложения ткани наблюдается и в случае регенераторных процессов. Следовательно, онкологический смысл канцерогенного воздействия на ткань появляется при длительном хроническом травмировании определенной интенсивности. Эти параметры травмирования ткани определяют канцерогенный профиль, который вызывает определенный режим пролиферации, способный инициировать опухолеобразование.

Таким образом, нарушение энергетики в опухолевых клетках связано с процессом эмбрионализации ткани, поскольку изменяется состав синтезируемых ферментов в низкоднфференцирован-ных клетках, а развитие эмбрионализации приводит к нарушению тканевого контроля пролиферации и дифференцировкн клеток, т.е. это сопряженные между собой процессы.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *