Критика учения Foulds о прогрессии опухолей

Учение о прогрессии опухолей, выдвинутое I. Foulds (1969), по признанию ведущих специалистов, оказалось одной из наиболее глубоких концепций, развиваемых в современной онкологии (Напалков, Бохман, 1989). По мнению B.C. Шапота (1969), учение Foulds следует признать одним из самых глубоких и плодотворных обобщений в онкологии за последние 20 — 25 лет. Однако отмечаются некоторыми авторами отдельные несоответствия теории с фактами.

Прогрессия выражается в качественном изменении свойств опухолевой ткани, что приводит к увеличению различий между ней и исходной тканью. Основным признаком является возрастание автономности, нерегулируемости опухолевого роста. С морфологической точки зрения основной признак прогрессии проявляется в утрате опухолью органотипического и гистотипического строения и в снижении дифференцировки. Согласно теории прогрессии (Foulds, 1969), процесс структурно-функциональной перестройки развивается в различных направлениях, независимых друг от друга. В процессе прогрессии происходит упрощение ферментного спектра опухоли, что коррелирует с прогрессирующей дедифференцировкой.

Для гормонозависимых опухолей в ходе прогрессии отмечается утрата специфических рецепторов: гормоно-зависимые опухоли становятся независимыми.

По мнению Foulds (1976), прогрессия зависит более от присущих малигнизирующим клеткам свойств, чем от влияния окружения, в котором они находятся. Не отрицается и роль внешних стимулов, которая сводится лишь к ускорению или задержке проявления прогрессии.

С нашей точки зрения, это положение нуждается в уточнении, а в чем-то и в опровержении. Так, прекращение канцерогенного воздействия на ткань в начальной стадии развития приводит к регрессии опухолей и нормализации ткани. При гормональных опухолях снижение гормонального профиля до нормы приводит к регрессии опухоли. Это означает, что для развития опухоли необходим постоянно действующий источник, инициирующий повышенную пролиферацию. Очевидно, что без уточнения стадии прогрессии положение Foulds не совсем точно отражает зависимость опухолеобразования от внешнего окружения.
Один из самых важных постулатов учения Foulds (1969) состоит в представлении о полной независимости возникновения и развития признаков прогрессии, что предопределяет неповторимую индивидуальность сочетаний различных факторов, характеризующих биологические свойства опухоли (анаплазия, способность к метастазированию, гликолиз, скорость роста, ответы на различные внешние воздействия, цитологическая и гистологическая структура). Foulds полагал, что для этих признаков характерна не ассоциация, а диссоциация, т.е. строение и развитие опухолей определяется большим числом независимо варьирующих признаков. Согласно автору, развитие опухоли, ее прогрессия характеризуется рядом постепенных необратимых изменений, которые возникают индивидуально в каждой опухоли.

Несмотря на широкое признание, учение Foulds, концептуальное ядро учения — положение о независимости развития опухолевых признаков, с нашей точки зрения, нуждается в пересмотре. Независимость опухолевых признаков означает, что между ними нет корреляции, связи. С нашей точки зрения — это ошибочное воззрение. За последнее время накопились новые данные, позволяющие обосновать диаметрально противоположное положение о корреляции и синхронизации признаков опухолевой прогрессии. Появление и изменение опухолевых признаков ассоциировано с развивающейся дедифференцировкой, т.е. коррелирует с процессом эмбрио-нализации. Процесс нарастающей, прогрессирующей эмбрионали-зации, вызванный повышенным режимом пролиферации, приводит к разрушению структуры и функции тканевого гомеостаза и одновременно к исчезновению рецепторов и молекул адгезии с клеточной мембраны, т.е. вызывается двойной эффект.

С этой точки зрения убывание признаков дифференцировки коррелирует с разрушением обратной связи (кейлонного механизма), достижением той стадии деградации, при которой обратная связь не функционирует, т.е. кейлонный механизм контроля митотической активности выходит из строя.

В основе процесса прогрессирования эмбрионализацип лежит механизм репопуляции клеточного состава, который приводит к постепенной замене дифференцированных клеток на все менее дифференцированные. Блокировка процесса дифференцировки связана с увеличением скорости митоза и характерна также для неопухолевых регенераторных процессов. В ходе омоложения признаки дифференцированных клеток меняются на свою противоположность и приближаются к свойствам малодифференциро-ванных стволовых клеток. Процесс репопуляции, лежащий в основе прогрессирующей эмбрионализации, позволяет понять, почему опухолевые признаки хорошо коррелируют между собой и имеют общую тенденцию направленности изменений, зависящую от прогрессии дедифференцировки, т.е. они не развиваются независимо, как полагает теория Foulds.

Если эмбрионализация зависит от режима пролиферации и приводит к развитию злокачественных свойств, то, очевидно, должно соблюдаться и обратное условие — повышение дифференцировки опухолевых клеток должно приводить к их нормализации. Подтверждение этого обратного утверждения выступает в качестве доказательства и проверки правильности первого положения.

В своих работах И.Н. Швембергер (1987) обратил внимание на способность опухолевых клеток не только к утрате, но и повышению дифференцировки. Описано несколько десятков клинических наблюдений спонтанной регрессии нейробластом вплоть до образования зрелых ганглиозных клеток (Dyke, Mulkey, 1967). При частичном повышении дифференцировки нейробластома трансформируется в ганглионейробластому; при дальнейшем увеличении диф-ференцировки — в доброкачественную ганглионейрому

Попытаемся опровергнуть положение о том, что злокачественные свойства — результат мутаций и отбора. Проблема унификации «конвергенции» ферментного спектра злокачественных опухолей, независимо от их тканевого происхождения, опровергает известное представление о мутациях и отборе как механизме трансформации и повышения злокачественности. При действии мутационного механизма на поздних стадиях прогрессии обнаружился бы еще больший разброс признаков. Но происходит схождение признаков. Это не единственный аргумент. Если допустить, что действует эволюционный механизм мутаций и отбора, т.е. создаются новые виды (породы) клеток, то трудно объяснить, почему в конце концов появляются клетки с теми же свойствами, какими обладают активизированные стволовые клетки Наличие в ткани стволовых клеток с активизированными онкогенами, иммортализованных, с аутокринным митозом, т.е. свойствами, идентичными свойствам раковых клеток, свидетельствует о механизме трансформации, идущей согласно тканевой теории.

Возникает вопрос о правомерности и корректности применения механизма эволюции к клеткам многок неточного организма Дело в том, что в ходе эволюции меняется единица отбора и уровень организации, на котором действуют законы эволюционного развития. Пройдя фазу эволюционного развития, одноклеточные образовали многоклеточные организмы, при этом действие законов развития как бы поднялось на следующий уровень организации, а для предыдущего уровня — эволюция заканчивается. Иначе говоря, эволюция не распространяется равномерно на все уровни организации, а действует поступательно, переходя ко все более высоким уровням Например, отобранные эволюцией типы биохимических реакций в ходе дальнейшего процесса развития больше не эволюционируют, они достигли лучшего из возможного и исчерпали свой потенциал развития. Это говорит о том, что существует предел развития для живых организмов (предел видообразования), т.е. эволюция жизни уже закончилась для большинства или для всех биологических организмов, т.е. эволюционируют самые молодые виды и образования, т.е. только социальные формы. Отмеченную особенность можно с полным правом назвать законом неравномерности и исчерпаемости эволюции.
Проанализируем более детально корреляцию инвазивности клеток со степенью дедифференцировки. Различные данные показывают, что инвазивность, метастазирование зависят от состояния клеточной мембраны, исчезновения молекул адгезии, нарушения межклеточных контактов, пропадания рецепторов. Так, согласно Kellner (1971), наибольшее значение для инфильтратив-ного роста и дальнейшего метастазирования имеет «дизъюнкция» клеток опухоли — нарушение межклеточного контакта, способность клеток к разъединению.

По мнению И.Н. Швембергер (1976), такая важная функция, как способность к контактному ингибированию, свидетельствует о ненарушенных межклеточных контактах и является важным фактором в формообразовательных процессах. Поэтому способность клеток к контактному ингибированию, согласно И.Н. Швембергер, следует рассматривать как функциональный признак дифференци-ровки. Образно говоря, клетки не рождаются «альтруистами и коллективистами»; только пройдя дифференцировку, их мембраны покрываются молекулами, которые делают их «социально пригодными» для жизни в клеточном сообществе. Обратный процесс — де-дифференцировка — усиливает злокачественные свойства.

В настоящее время изучено поведение нескольких классов молекул на поверхности мембраны, состояние которых коррелирует со злокачественностью клеток. Как показал С.И. Хакомори (1986), располагаясь на клеточной мембране, молекулы гликосфинголипиды различными путями регулируют взаимодействие клетки с ее окружением. Экспрессия гликосфинголипидов на мембране изменяется в ходе деления и дифференцировки клеток. Когда клетки трансформируются, они характеризуются резким снижением количества гликосфинголипидов ОМз и GMi. По мнению Хакомори, это явление коррелирует с потерей контроля над размножением. Исследования показали, что характерный состав гликосфинголипидов на мембране раковых клеток подобен недифференцированным клеткам, находящимся на ранних стадиях эмбрионального развития.

Поведение другого класса молекул рассмотрено в работе Р.О.Хайнса (1986). Он показал, что такие свойства, как способность к адгезии, дезорганизация цитоскелета, нарушение регуляции расположения клеток в ткани, связаны с исчезновением фибронектина и других адгезивных гликопротеинов и связанных с ними компонентов клеточной поверхности, удерживающих клетки на своем месте.

Согласно Хайнсу, простейшее объяснение состоит в том, что «опухолевые клетки перестают синтезировать фибронектин или производят его значительно меньше». Однако остается невыясненной причина прекращения синтеза фибронектина опухолевыми клетками — то ли это результат предполагаемых мутаций, трансформирующих клетку, то ли нечто иное.

Объяснение исчезновения или уменьшения адгезивных молекул с поверхности мембран опухолевых клеток дает тканевая теория. Явление снижения синтеза белков, участвующих в межклеточных взаимоотношениях, следует рассматривать с более широких позиций. Исчезают не только белки на мембране — в ходе опухолевой прогрессии спектр синтезируемых ферментов постепенно искажается, — некоторые из белков исчезают совсем, а эмбриональные белки появляются. В основе этого явления лежит процесс репопуляции, т.е. замены зрелых клеток на всё менее дифференцированные, в результате блокировки дифференциров-ки, наступающей при высоких скоростях митоза. Механизм объясняет исчезновение белков, молекул адгезии на мембранах, рецепторов — он неспецифичен и не предполагает необратимых нарушений онкогенов; это доказывается тем, что омоложение клеток наблюдается также и при неопухолевых регенеративных процессах. Степень продвинутости процесса к переходу в опухолевый процесс зависит от продолжительности и интенсивности пролиферации, т.е. от канцерогенного профиля.

Таким образом, в рамках тканевой теории удалось выявить корреляцию признаков опухолевой прогрессии, зависимость опухолевых признаков от степени дедифференцировки, что опровергает основное положение учения Foulds — правило независимости развития признаков опухолевой прогрессии.
Рассмотрим еще один аспект, связанный с положением Foulds, о необратимости стадий опухолевой прогрессии. Механизм трансформации, основанный на нарушении тканевого гоме-остаза, позволяет пересмотреть основной постулат молекулярногенетической теории и предшествующих концепции о необратимости трансформации в результате повреждения онкогенов. Согласно этому постулату, раковые клетки происходят либо из нормальных клеток в результате необратимой трансформации, либо возникают при делении опухолевых клеток, т.е. злокачественность связана с повреждением молекулы ДНК (онкогенов) и передается по наследству . Молекулярно-генетическая теория допускает только одно направление трансформации: происхождение раковых клеток от нормальной клетки к раковой и от опухолевой при ее делении к опухолевой. Обратное направление — от опухолевой клетки к нормальной — не допускается в силу необратимости мутаций. Изобразим эти направления схематично:

В тканевой теории получают обоснование многочисленные факты по нормализации опухолевых клеток, т.е. законность обратного направления, на которое долгие годы было наложено табу Изобразим его схематично.

Хотя эти факты как эмпирические данные известны давно, но в рамках прежних концепций они носили статус противозаконных либо игнорировались, не вписываясь в официальную версию канцерогенеза. В новой теории подтверждается и обосновывается их законность. Под воздействием специфических и неспецифических индукторов дифференцировки опухолевые клетки созревают, теряя при этом злокачественные свойства, а активизированные онкогены репрессируются.

Таким образом, положение о необратимости стадий опухолевой прогрессии, постулируемое Foulds, не совсем точно, а в ряде случаев, если брать спонтанную регрессию, оно ошибочно и противоречит данным. Объяснить обратимость или необратимость опухолеоб-разования можно с позиции концепции канцерогенного профиля. Если уровень канцерогенного профиля высок, то прогрессия опухоли идет необратимо. Канцерогенный профиль зависит от многих факторов и систем организма, которые способны изменяться в ходе процесса опухолеобразования. Если канцерогенный профиль снижается, опухолеобразование может остановиться на стадии доброкачественной опухоли либо происходит спонтанная регрессия. Следовательно, процесс опухолеобразования отражает динамику изменения канцерогенного профиля; с этих позиций получают объяснение случаи опухолеобразования, когда развитие опухоли останавливается либо идет в обратную сторону, регрессирует. Наглядным примером такого поведения служат гормональные опухоли, развитие которых может идти в сторону прогрессии или, наоборот, в сторону регрессии, в зависимости от повышения или снижения гормонального профиля.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *