Существует распространенное представление, что опухолевая прогрессия является процессом селекционного отбора клеток, напоминающим образование видов в эволюции, т.е. за счет мутаций создаются различные виды раковых клеток, которые продуцируют отличные друг от друга клоны.
Последние путем селекционного отбора создают новую породу клеток, резко отличающихся от обычных, в том числе стволовых. Представление о новой породе клеток развивалось еще Н.Н.Петровым. Эта модель удобна для объяснения, поскольку покоится на фундаменте эволюционной теории. В качестве подтверждения приводят такой довод, что клоны в опухоли различаются степенью злокачественности (Бахтин и др., 1987).
Имеются, однако, данные, позволяющие опровергнуть основную идею клонально-селекционной концепции. Дело в том, что появление клонов с различной степенью злокачественности предполагается как конечный результат длительного процесса канцерогенеза, что сопряжено с мутациями.
Например, для экспериментального рака необходимо 7 — 11 месяцев, в течение которых должны появиться новые виды трансформированных клеток, однако фактически клоны, обладающие различной степенью злокачественности, уже имеются изначально, т.е. предшествуют мутационному процессу Существуют многочисленные данные, подтверждающие злокачественность нормальных стволовых клеток без канцерогенного воздействия. Как, учитывая эти факты, объяснить увеличение степени злокачественности в процессе опухолевой прогрессии?
В силу того, что канцерогены индуцируют хроническую пролиферацию, вызывающую прогрессирующую эмбрионализацию ткани, очевидно, что степень клоногенности будет зависеть от снижения диффе-ренцированности клона, т.е. злокачественность клеток будет увеличиваться в процессе опухолевой прогрессии. Однако выход из-под контроля определяется на уровне тканевой системы контроля. Истинно стволовых клеток в нормальной ткани содержится немного, и именно они обладают максимальной злокачественностью, при этом имеет значение степень дифференцировки клона, а не отдельной клетки. Можно поставить такой вопрос: каковы условия, при которых стволовые клетки переходят к неконтролируемому размножению без дифференцировки?
Очевидно, что такие условия создаются в ходе опухолевой прогрессии в силу того, что увеличение степени омоложения ведет к увеличению ФР и снижению концентрации кейлонов, контролирующих деление стволовых клеток. Об этом, в частности, свидетельствуют данные по снижению концентрации кейлонов в тканях при регенерации и опухолеобразовании. С другой стороны, имеются данные, свидетельствующие об увеличении в опухоли активности факторов роста. Следовательно, сдвиг соотношения между кейлонами ФР приобретает устойчивый прогрессирующий характер в ходе эмб-рионализации ткани.
Тканевая модель является альтернативой мутационной концепции и теории онкогена, она решает трудности и проблемы, в которых увязла мутационная концепция и базирующаяся на ней теория онкогена. В частности, необъяснимой с позиции теории онкогена оказалась проблема обратимости трансформированного состояния клеток.
Механизм мутационных изменений онкогенов предполагает наследственно закрепленные необратимые изменения. В противоположность этому явление обратимости трансформации следует из тканевой модели, поскольку она не основана на генетических нарушениях. Вместе с тем в тканевой модели преодолевается представление, что сама дедифференцировка клетки и является процессом трансформации. Это необходимое условие, но не достаточное, поскольку речь идет о разрушении тканевой системы контроля пролиферации.