Насколько оправданно представление о раковой клетке как о чужеродном элементе в организме? Очевидно, назрела необходимость в связи с накопившимися новыми данными пересмотреть роль иммунитета в механизме канцерогенеза.
Концепция иммунологического надзора, выдвинутая лауреатом Нобелевской премии Ф.Бернеттом, исходила из того, что причина трансформации обусловлена мутациями соматических клеток (либо раковая клетка возникает за счет внесения чужеродных генов вирусами). Иначе говоря, раковые клетки — это мутировавшая порода клеток, поэтому возникновение рака зависит от состояния иммунной системы, которая в норме постоянно уничтожает эти клетки в организме.
Одно из достижений теории онкогена — выявление того, что раковые гены присущи каждой нормальной клетке, а концепция «дозы гена» говорит о количественном изменении онкобелка. Этот факт разрушает основание теории иммунологического надзора Бер-нетта, поскольку изменение дозы гена не делает его чужеродным. Если онкогены, их проявление не являются чужеродными для нормальных клеток, то иммунная система и не должна опознавать эти клетки. Исчезает противоопухолевая функция иммунитета, поскольку отсутствуют чужеродные гены и их продукты.
Многочисленные экспериментальные данные показали: при сравнении опухолевых клеток с недифференцированными клоно-генными клетками отличия не обнаруживаются. Если говорить о необратимых повреждениях онкогенов с позиции концепции «дозы гена», которая основывается на увеличении активности онкогена без изменения структуры синтезируемого белка, продукта этого онкогена, то, по существу, в ней разбивается старая основа, т.е. представление о чужеродности раковых клеток, на которой базировалась теория Бернетта. Иначе говоря, если отсутствует измененный онкобелок, то иммунитет не срабатывает (предполагаемая роль в канцерогенезе аннулируется), в этом смысле концепция «дозы гена» опровергает основание концепции «иммунологического надзора» Бернетта.
Аргументы против теории иммунного контроля вносят экспериментальные и клинические данные. Ж.Матэ (1983) прямо формулирует вопрос: «Если иммунитет защищает организм от раковых клеток, то почему же все-таки люди болеют раком?» Можно было бы предположить, что болеют лишь те, у кого ослабла иммунная система, но в эксперименте рак можно вызвать у организма независимо от силы иммунной системы.
Образно выражаясь, на шахматной доске оказалось несколько лишних фигур, не имеющих отношения к игре. Одной из них является представление о специфической противоопухолевой роли иммунитета в опухолеобраэовании. Если учесть, что фенотип стволовой клетки идентичен фенотипу опухолевой, то иммунитет должен был бы уничтожать стволовые клетки, что парадоксально. Ситуация заключается в следующем: вначале в круг подозреваемых факторов вводится лишняя фигура, затем ее никак не извлечь, хотя аргументов против найдено много.
Основным доводом, подкрепляющим традиционное представление, служит следующий аргумент: если иммунодепрессант снижает компетентность иммунной защиты, то закономерно происходит усиление канцерогенного воздействия и увеличение роста опухоли. Однако, как заметил французский онколог Ж.Матэ (1980), «многие иммунодепрессанты являются канцерогенными факторами». Этот факт позволяет по-иному интерпретировать данные, которые, как предполагалось, подтверждали концепцию иммунологического надзора. А именно: введение иммунодепрес-санта-канцерогена усиливает опухолеобразование прямым образом, усиливая пролиферацию, а не действует опосредованно, через иммунитет.
Затрагивая этот вопрос, Ю.М.Соловьев и др. (1988, с.8) пишут: «Еще совсем недавно, казалось бы, достаточно убедительно аргументировалась концепция иммунного надзора. Но уже получены данные, свидетельствующие против важной роли иммунологического надзора в возникновении опухолей». Представление о том, что активизация онкогенов делает опухолевую клетку чужеродной для иммунитета, опровергается на основе молекулярно-генетических данных. По этому вопросу И.М.Чумак (1986, с.286) пишет: «Онкогенами могут быть только те регуляторные гены, которые при аномальной экспрессии не слишком сильно меняют набор иммунных детерминант на поверхности клетки». Этот довод вполне справедлив, поскольку сильное изменение иммунных детерминант, которое опознается иммунной системой, приведет к уничтожению опухолевых клеток.
К фактам, свидетельствующим против представлений о защитной роли иммунитета в опухолеобразовании, добавляется еще один. Следовало ожидать, что у тех организмов, у которых отсутствует тимус в связи с наследственной аномалией, чаще должен был бы развиваться рак. Однако у бестимусных мышей отсутствуют спонтанные опухоли, а частота рака не выше, чем у имеющих полную систему иммунитета (Быковская, Грутенко, 1982).
Давая общую оценку роли иммунитета в опухолеобразовании, Т.И.Авдеева и др. (1985, с.4) пишут: «Теория «иммунного надзора» в том виде, в котором была предложена Бернеттом, подвергалась справедливой критике и сейчас в значительной мере пересмотрена. По-видимому, господствующим стало представление о весьма слабой иммуногенности (или ее отсутствии) большинства спонтанных опухолей».
Рассмотрим ряд факторов, заставляющих усомниться в верности положений концепции иммунного надзора. По мере развития представлений стало известно, что основной функцией Т-лимфоцитов является реакция на опухолевые трансплантаты, которая носит двойственный характер: наряду с цитотоксическим действием было обнаружено стимулирующее рост опухоли действие (Prehn, Lappe, 1971; Prehn, 1972).
Иммунное распознавание опухолевых клеток, содержащих специфический трансплантационный опухолевый антиген, возможно при введении довольно значительного числа опухолевых клеток (обычно больше 105 клеток). Однако в литературе описано (Old et al., 1962) парадоксальное явление «проскальзывания» («sneaking through») опухоли, которое состоит в том, что иногда меньшие дозы введенных животным опухолевых клеток прививаются лучше, чем несколько большие дозы тех же клеток. Критики концепции иммунологического надзора считают феномен «проскальзывания» опухоли серьезным аргументом против возможности эффективного надзора в отношении небольшого числа или единичных опухолевых клеток (опухоли in situ) (Möller, 1976; Prehn, 1976).
Вопреки ожиданию частота спонтанных опухолей у бестимусных мышей оказалась такой же низкой, как и у нормальных (Stutman, 1974,1975; Rygaard, Poulsen, 1976).
Если остановиться на точке зрения, что иммунитет — это система, которая обеспечивает контроль за раковыми клетками, то такие процессы, как ускоренная длительная пролиферация, омоложение ткани, проблема предрака, а вместе с ней клиническая картина опухолеобразования, не попадают в поле внимания в теоретическом плане, поскольку это процессы тканевого уровня. Выяснить роль предрака в механизме канцерогенеза с позиции иммунного надзора также не удается. И наоборот, если принять во внимание тканевые изменения, роль хронической пролиферации, омоложение клеток, то обращение к особой роли иммунитета для объяснения механизма рака становится излишним. Предполагаемый контроль иммунитета за появлением раковых клеток на самом деле осуществляется механизмом тканевого контроля. Как теоретически обосновать переход от одного механизма к другому? Контролируя качественный аспект постоянства организма, иммунитет не предназначен для контроля количественного состава ткани. Такие изменения для иммунитета незаметны, образно говоря, у него нет датчиков, реагирующих на количественный параметр, но, накапливаясь, эти изменения приводят к качественным скачкам — нарушению контроля пролиферации.
Тканевая теория делает переориентацию на количественное постоянство, которое определяет качественное состояние тканей, контролируемое тканевым гомеостаэом. Качественному изменению контроля пролиферации предшествует длительный период накопления количественных изменений в виде замены дифференцированных клеток на недифференцированные. Если вспомнить о закономерности перехода количественных изменений в качественные, то перед нами еще один пример. Здесь уместно ввести понятие «критической массы», используемое в ядерной физике. При накоплении определенной массы недифференцированных клоногенных клеток в процессе прогрессирующей эмбрионализа-ции тканевый гомеостаз выходит из строя, что приводит к неконтролируемому опухолевому росту.
Таким образом, чтобы сохранить иммунологическую концепцию, надо сохранить старую схему трансформации, в которой предполагаются мутации как причина рака, если же перейти к тканевой модели, то это приводит к отказу от представлений о противоопухолевой роли иммунитета в канцерогенезе. Такова альтернатива выбора моделей, поскольку существует логическая сцепленность, корреляция между фактами и теоретическими положениями.
С позиции тканевой модели эффект «проскальзывания» опухоли можно объяснить следующим образом. Необходимость введения большого числа клеток обусловлено очень незначительным числом стволовых клоногенных клеток, которые определяют успех прививания опухоли, причем часть из этих клеток находится в неактивном состоянии. Если же взять фракцию, обогащенную стволовыми активизированными клетками, то число клеток, которые необходимо ввести, резко сократится, т.е. пересчет надо вести не по отношению к абсолютному числу вводимых опухолевых клеток, а по отношению к доле активизированных, клоногенных стволовых клеток.