В ходе развития онкологии на место старых концепций пришли теории химического канцерогенеза. Сформировалось представление, что малигнизация представляет собой ступенчатый процесс, состоящий по крайней мере из двух стадий — стадии индукции и стадии активации (Беренблюм, 1956, 1961, 1950; Boyland, 1969). То обстоятельство, что при увеличении дозы канцерогена латентный период малигнизации сокращается до определенной величины, а после него увеличение дозы не оказывает влияния, привело к выводу, что возникновение злокачественной опухоли происходит вследствие нарушения какой-то системы, общей для всех соматических клеток (Даннинг, 1961).
Тем не менее работы по химическому канцерогенезу не дали ожидаемых результатов для понимания механизма трансформации.
В качестве примера приведем гипотезу Дж. Миллер и Э. Миллера (1955). Авторы выдвинули идею, согласно которой введенный краситель превращается в организме в производное, способное соединяться с определенными белками печени, играющими важную роль в реакциях клетки на действие внутриклеточных и внешних факторов, регулирующих рост. Связывание этих белков с красителем может затормозить или приостановить дальнейший синтез этих белков. В результате следующая генерация клеток будет содержать меньшее количество белков, на которые действовал краситель. В конце концов могут образоваться клетки, совсем не содержащие этих белков. Таким образом, авторы объяснили постепенное снижение количества белка в процессе канцерогенеза за счет связывания его внешним красителем.
С позиции тканевой теории снижение количества белков можно объяснить прогрессирующим омоложением клеток, поскольку малодифференцированные клетки синтезируют иной состав белков, более обедненный.
Одно из видных мест среди химических теорий канцерогенеза занимает концепция Варбурга (Warburg, 1926). В 1923 г. Вар-бург обнаружил высокую скорость образования молочной кислоты раковыми клетками и пришел к заключению, что способность получать энергию за счет «молочнокислой ферментации» глюкозы и расти за счет энергии этого процесса является главной биохимической характеристикой раковых клеток.
Первичной причиной рака является, согласно Варбургу, замещение дыхания кислородом в нормальных клетках ферментацией сахара в раковых клетках (Warburg, 1926).
Варбург показал, что способность раковых клеток перевиваться тесно связана с их способностью к гликолизу. Утрата ими гли-колитической активности приводит к потере способности перевиваться. Обмен раковых клеток представляет собой сочетание окислительных и гликолитического метаболизма (дыхание/ аэробный гликолиз).
Доброкачественные опухоли согласно такому соотношению занимают промежуточное положение. Далее было показано, что обмен эмбриона является практически гликолитическим, что хорошо укладывается в эту закономерность. Становление раковых клеток из нормальных, по Варбургу, проходит в два этапа. В первой фазе вследствие различных причин происходит необратимое повреждение дыхания, после чего наступает длительный период борьбы за существование. Выживают те клетки, которые оказались способны восполнить возникший дефицит энергии за счет механизма гликолиза.
Из работ Варбурга известно, что гликолиз тела максимален в наиболее ранних стадиях эмбрионального развития, но постепенно, по мере дифференциации эмбриона, он падает. Гликолитиче-скую активность эмбриональных тканей Варбург рассматривал как наследие недифференцированных предков, в свете закономерности, согласно которой онтогенез повторяет филогенез.
Попытаемся объяснить обнаруженные закономерности с позиции тканевой модели. Переход одного типа энергетического обмена (дыхания) на другой — гликолиз, который более примитивен, — можно объяснить на основе данных, которые получил сам Варбург. Дело в том, что ферменты, обеспечивающие дыхание в дифференцированной клетке, синтезируются по мере диф-ференцировки клетки. Стволовые же и коммитированные клетки, т.е. низкодифференцированные клетки, на ранних стадиях имеют другой состав ферментов и соответственно иной тип энергетики — гликолиз. Поэтому в процессе дифференцировки клеток эмбриона гликолиз постепенно снижается. Процесс канцерогенеза, как известно, связан с прогрессирующим омоложением клеток — это приводит к появлению клеток с иным ферментным составом, что меняет тип дыхания. Более детально и последовательно этот вопрос рассматривается в VII главе, где анализируются современные концепции, объясняющие изменение энергетики в раковых клетках.