Гипотезы, обосновывающие ведущую роль в неоплазии эпигенетических факторов, исходят из того, что наследуемые квазинеобратимые изменения могут происходить в ходе дифференциации без изменения генетической информации. Например, эпигенетические последствия реакций п-гидрокси-эфиров аминов и амидов с аминокислотами (метионином, цистеином, тирозином, триптофаном) в белках и с гуанином и другими основаниями в различных РНК рассматриваются в качестве механизмов канцерогенеза. Мысль, что такие реакции лежат в основе обратимости трансформации, была высказана лауреатами Нобелевской премии Ф.Жакобом и Ж.Моно (Jacob, Monod, 1961). Вскоре она получила подтверждение в виде демонстрации быстрого эпигенетического действия метилхолантрена в печени крыс. На основе этих реакций было сделано предположение, что опухоли могут возникать в результате действия потенциально обратимых аберраций при дифференциации, которые являются результатом модификации транспортных РНК, индуцированных канцерогенами.
Чем же вызвано появление эпигенетических концепций, какие факты они объясняют? Появление концепций, не связывающих механизм трансформации с мутациями, основывается на данных по нормализации опухолевых клеток при стимуляции дифференци-ровки. С этой точки зрения эпигенетические концепции исторически предшествуют тканевой теории и являются родственными.
В связи с явлением нормализации раковых клеток возникает проблема изменения оснований, принципа теории онкогена. С одной стороны, надо сохранить рациональное зерно теории онкогена, с другой — необходимо изменить принцип механизма трансформации. Тканевая модель канцерогенеза сохраняет идею активизации онкогенов, но в другой форме, не за счет повреждений генома или белков, а в результате нарушения тканевого гомеоста-за и выхода из-под контроля клоногенных клеток, обладающих активизированными онкогенами. Тем самым можно отделить идею активизации онкогенов в стволовых клетках и выход их из-под контроля тканевой системы от идеи нарушения генома в качестве предполагаемой причины трансформации.
Существует ряд гипотез, выделяющих такой аспект, как аномальная экспрессия генов, сдвиг изозимного спектра в опухолях. S.Weinhouse (1972) (см: Сейц, Князев,1986) на экспериментальных гепатомах изучал отклонение в генетической экспрессии, проявляющейся в изоэнзимных изменениях. Он пришел к выводу, что ошибочное программирование генетической информации является общей фенотипической чертой рака. Сюда же следует отнести появление фетальных белков. Он считал, что гены, бывшие активными в эмбриональном состоянии и репрессированные в ходе дифферен-цировки, реактивируются при раке. S. Wemhouse отмечают существенные изменения в экспериментальных гепатомах различной степени дифференцировки. С уменьшением степени дифференциров-ки гепатом активность глюкокиназы практически исчезает. В этой группе опухолей имеют место почти полное исчезновение высокоактивного и играющего ключевую физиологическую функцию в нормальной печени изозима и значительная дерепрессия изозимов, слабоактивных в зрелой печени. Эти данные соответствуют таковым эмбриональной печени (Ходосова, 1988).
Характерны изменения в экспериментальных гепатомах изо-ферментов альдолазы. Альдолаза А — доминирующая форма фермента в эмбриональной печени. Альдолаза В представляет единственную форму этого фермента в зрелой печени. С падением степени дифференциации альдолаза А начинает появляться, и, подобно гексокиназным изоэнзимам, низкодифференцирован-ные гепатомы полностью теряют альдолазу В, которая замещается высокоактивным изозимом альдолазы А.
Сходные трансформации происходят в гепатомах с ферментом пируваткиназой. В медленно растущих высокодифференцирован-ных гепатомах (9618 А) активность пируваткиназы высока, но низка в опухолях средней степени дифференцированное™ и практически отсутствует в быстрорастущих, низкодифференцированных.
Как интерпретировать приведенные данные? Анализируя проблему изменения ферментативного, белкового спектра опухолей в процессе прогрессии, И.Ф.Сейц и П.Г.Князев пишут: «Рак характеризуется потерей контроля хозяина над клеточной пролиферацией. 4Обратной стороной медали» являются нарушение дифференциации и сопутствующие этому изменения в экспрессии отдельных важных в функциональном отношении генов… Делалось много попыток найти связь между пролиферативными процессами опухолей и их энзиматическими активностями, однако безуспешно. Это и понятно, так как простое определение валовых энзиматических активностей часто не выявляет тонких и глубоких сдвигов, определяемых измененной молекулярной структурой отдельных изоэнзимных компонентов» (с.43). Мы привели данную точку зрения, чтобы сопоставить ее с интерпретацией этих процессов с позиции тканевой модели. Можно не согласиться с тем, что нарушение дифференцировки является «обратной стороной медали» нарушения контроля пролиферации. С нашей точки зрения, здесь перепутаны причина со следствием в последовательности событий. Предшествует ли дедифференцировка трансформации или наоборот? С нашей точки зрения, нарушение дифферен-цировки предшествует трансформации, поскольку омоложение ткани — характерный признак также регенераторных процессов, которые не обязательно переходят в опухолеобразование. При канцерогенном воздействии омоложение клеточного состава на начальных этапах является обратимым — при прекращении канцерогенного воздействия ткань нормализуется. Это доказывает неспецифичность канцерогенного воздействия и неспецифичность начальной фазы опухолеобразования. Относительно связи пролиферации при канцерогенном воздействии и энзиматических активностей можно предложить следующую модель. Известно, что ускоренная длительная пролиферация с необходимостью вызывает омоложение клеточного состава за счет конкуренции между пролиферацией и дифференцировкой — клетки не успевают пройти дифференцировку. Поскольку состав ферментов, синтезируемых стволовыми и дифференцированными клетками, различен, то увеличение в ткани доли низкодифференцированных стволовых и коммитированных клеток изменит ферментативный спектр, о чем свидетельствуют рассмотренные выше данные. Например, эмбриональные антигены а-фетоглобулина определяются в нормальных тканях и могут количественно нарастать не только при раке, но и в регенерирующей печени, при гепатите и циррозе, а также в «пренеопластической» печени вскоре после начала скармливания канцерогенов (Абелев, 1971).
Что же является общим в различных канцерогенных факторах?
Специалисты по химическому канцерогенезу считают, что специфические канцерогенные компоненты различных смол, сажи, масел, сигаретного дыма и бетельных орехов пока не раскрыты. С позиции молекулярно-генетической теории канцерогенность отождествляется с генотоксичностью. В настоящее время этот вопрос окончательно не решен.
Трудность в определении канцерогенных компонентов в перечисленных канцерогенах связана с тем, что канцерогенными могут быть механические повреждения или такой фактор, как имплантация сплошной пластинки в ткань. Механизм гормонального рака также не имеет объяснения в теории онкогена, поскольку гормоны, согласно общепринятой точке зрения, не относят к канцерогенам, так как они не являются генотоксиче-скими факторами (Дильман и др., 1989). Отметим, что гормоны вызывают рак лишь в том случае, когда они в избытке и действие их продолжительно. Очевидно, дело не в отдельном компоненте, обладающем канцерогенностью, а в самом характере напряженного, длительного функционирования ткани, поскольку повышенная функциональная нагрузка на ткань инициирует ускоренную пролиферацию, которая вызывает омоложение клеток. Накопление таких клеток разрушает отлаженную воспроизводимую систему тканевого гомеостаза. Таким образом, можно заключить, что общим канцерогенным фактором является длительный режим повышенной пролиферации, который разрушает систему тканевого контроля.