Заболевания тонкой кишки

В цитологической практике диагностика поражений кишки является весьма актуальной, особенно при заболеваниях двенадцатиперстной кишки (ДПК), в первую очередь, ее нисходящей части с фатеровым соском, и дистального отдела толстой кишки, включая прямую.

Тощая и подвздошная кишка с трудом поддаются эндоскопии, что затрудняет получение материала для цитологического исследования. Опухоли тонкой кишки встречают редко, преимущественно злокачественные.

Воспалительные изменения

При дуодените, дуоденальной пептической язве в мазке представлены преимущественно мелкие эпителиальные клетки, округлой формы, с зернистой и вакуолизированной цитоплазмой, нередко уплощенного вида; ядра с дистрофическими изменениями, хлопьевидной структурой хроматина, пикнозом и кариорексисом; много «голых» ядер; изредка обнаруживают большое число лейкоцитов, обломки некротической ткани. Картина позволяет цитопатоло-гу исключить опухоль.

При изъязвлении в эпителиальных клетках тонкой кишки возникают реактивно-репаративные изменения. Из дна язвы в мазок попадают реактивные веретенообразные миофибробласты (необходимо отличать от клеток лейомиосаркомы). При хронической язве ДПК развитие рака наблюдают очень редко.

Микроорганизмы

Бактерии. Многие бактерии вызывают понос с кровью и гноем (бактериальная «дизентерия)»; некоторые бактерии поражают кишку, внедряясь в слизистую оболочку {Salmonella typhi paratyphi A,B,C; Campylobacter jejuni), или вырабатывают энтеротоксины {Escherichia coli). Сальмонелла пролиферирует в ре-тикулоэндотелиальной системе, затем в пейеровых бляшках, которые часто изъязвлены.

Терминальный отдел подвздошной кишки и слепая кишка иногда поражены туберкулезом (язвы слизистой оболочки, фиброзное утолщение стенки кишки, увеличение регионарных лимфатических узлов с развитием казеозных гранулем). Иерсиниоз может быть причиной воспаления и изъязвления подвздошной кишки.

Простейшие. Cryptosporidium parvum можно обнаружить у иммунокомпрометированных больных, особенно при СПИД. Обычно наблюдают профузную водную диарею. Инфекция неинвазивная, возбудитель располагается свободно или прикреплен к апикальному концу железистой клетки, имеет округлую форму, 2-4 мкм в диаметре, базофильного цвета, отдаленно напоминает скопления тромбоцитов или почкующиеся грибы. Возбудителя лучше идентифицировать в мазке, окрашенном азуром-эозином.

В аспирате из ДПК иногда выявляют Giardia lam-blia: клетка грушевидной формы со жгутиком на терминальном конце (рис. 149), напоминает трихомонаду; имеет 2 ядра с большими хромоцентрами. Изредка поражение кишки может быть вызвано Entamoeba histolytica.

Опухолеподобные поражения и доброкачественные опухоли

Воспалительный фиброзный (эозинофильно-гра-нулематозный) полип из фиброзной ткани с многочисленными сосудами и воспалительным инфильтратом хорошо отграничен, расположен в подслизистом слое, выбухает в просвет.

Лимфоидный полип образован гиперплазирован-ным лимфоидным фолликулом в слизистой оболочке кишки.Железистую гамартому Бруннера (Brunner) и миоэпителиальную гамартому встречают исключительно редко. Эндометриоз (см. раздел, посвященный заднепроходному каналу).

Все эти поражения в мазке представлены железистыми клетками доброкачественного вида, без атипии и митозов; цитологическая диагностика невозможна.

Синдором Пейтца-Егерса (СПЕ-175200) — наследственное аутосомно-доминантное заболевание, включающее гамартомные полипы преимущественно тонкой кишки, пигментацию кожи, слизистых оболочек. Реже наблюдают сочетание полипов с опухолями яичников, АК шейки матки, опухолью Сертоли яичек, раком поджелудочной и молочной желез. Синонимы: полипоз Пейтца-Егерса, периортифициальный ленти-гиноз. Частота СПЕ относится к частоте САП как 1:10.

Критерии диагностики: 1) 3 гистологически верифицированных полипа Пейтца-Егерса (ППЕ); 2) любое число ППЕ при анамнезе САП; 3) пигментация кожи и слизистых оболочек при анамнезе САП; 4) любое число ППЕ в сочетании с сильной пигментацией кожи вокруг рта (наподобие веснушек), на слизистой оболочке щек, реже на коже пальцев конечностей, ладоней, стоп и ануса.

Частота ППЕ не зависит от пола, чаще опухоли локализованы в тонкой кишке, но также в желудке, толстой кишке, редко в пищеводе, в возрасте до 20 лет. Жалобы на боли в брюшной полости, кишечное кровотечение. Выявляют анемию, инвагинацию. Периодическая (через 2-5 лет) контрастная радиография с бариевой клизмой эффективна при наблюдении за больными. Рекомендуют эндоскопию верхнего ЖКТ и колоноскопию каждые 2 года с использованием ловушки для удаленных полипов. Однако, при энтерос-копии редко удается исследовать кишку по всей длине и интегральным методом клинической практики остается лучевое исследование. ППЕ, размерами от 0.5 до 5 см, имеют дольчатый вид, темную поверхность и напоминают аденому на короткой и широкой ножке или без ножки. При ППЕ риск развития у больного РЖ, рака тонкой (чаще в ДПК) и толстой кишки несколько возрастает. Изредка в ППЕ возникает ВЭН (диспла-зия эпителия) или рак. Хирургическое удаление ППЕ обычно приводит к выздоровлению. Сочетание рака и СПЕ считают очень агрессивным.

Гистологическая картина. Типичный ППЕ имеет диагностически важный древовидно-ветвящийся центральный стержень из гладкомышечных клеток, исходящих из мышечной пластинки слизистой оболочки, покрыт складчатой слизистой оболочкой, иногда с ворсинками. Железы расположены беспорядочно, однако, сохраняют признаки этого отдела кишки (в тонкой кишке ворсинчатые структуры, в донных отделах крипт— группы клеток Панета). Обнаруживают все нормальные типы клеток, кисты со слизью, отложение гемосидерина; атипия и дисплазия эпителиальных клеток отсутствует. В 10% ППЕ смещение эпителия захватывает все слои стенки кишки (псевдоинвазия) и распространяется до серозного слоя, имитируя вы-сокодифференцированную АК.

Генетические особенности. СПЕ проявляет черты аутосомно-доминантного наследования с почти полной пенетрантностью. Ген LKB1 (STK11,19р13.3) экс-прессируют все ткани взрослого. Наследуемые мутации проявляются усеченными транскриптами, но выявлены также миссенс-мутации, эффект киназно-го домена которых оценивают по способности к ау-тофосфориляции. Изредка в опухолях находят соматические мутации LKB1. Отсутствие гетерозиготности на этом локусе ассоциировано с АК кишки.

Цитологическая картина при возникновении дис-плазии эпителия в ППЕ сходна с таковой при других типах аденомы (см. ниже).

Аденому наблюдают редко, в основном при диффузном полипозе. Обнаруживают папиллярные и узловатые образования большого дуоденального соска (фате-ров сосок) ДПК и дистального отдела общего желчного протока; следует расшифровать морфологию этих образований (аденома или гиперплазия желез).
Полип ДПК обычно является аденомой периам-пулярной зоны, возможно, из-за коканцерогенного воздействия желчи. При рутинном скрининге их обнаруживают у 92% больных, обычно на 10 лет позднее, чем полипы толстой кишки. Постепенно число и размеры полипов увеличиваются; риск развития в них рака равен 4% случаев. Ампулярная и периампу-лярная АК является одной из основных причин смерти больных, подвергшихся профилактической прок-токолэктомии.

Множественные аденомы ДПК часто сочетаются с САП кишки, но встречаются и у больных без САП. Гистологически аденомы тонкой кишки сходны с таковыми в толстой кишке, однако, более склонны к вор-синчатости. В энтероцитах цилиндрической формы отмечают разную степень дисплазии; часто видны бокаловидные клетки, иногда клетки Панета, эндокринные клетки.

Злокачественные опухоли

Первичные злокачественные опухоли тонкой кишки встречают редко, половину в подвздошной кишке (в основном карциноид и ЗЛ). Многие опухоли возникают в ДПК, особенно периампулярно (слизистая оболочка ДПК, фатеров сосок, общий желчный и панкреатический протоки) и во внепеченочныхжелчных протоках. Злокачественные опухоли тонкой кишки представлены АК кишечного типа.

Аденокарцинома может локализоваться в любом отделе тонкой кишки. Средний возраст больных 67 лет. Основной причиной развития опухоли является хроническое воспаление, в частности, длительная болезнь Крона (Crohn) с множественными стриктурами (риск возникновения АК >в 86 раз). Риск опухоли также повышают «идиопатическая воспалительная брюшная болезнь», курение, алкоголь, илеостома у больного с хроническим язвенным колитом (ХЯК) и САП, сопровождающаяся толстокишечной метаплазией и ВЭН слизистой оболочки илеостомы. Иногда АК возникает в меккелевом (Meckel) дивертикуле и в складках кишки.
Наиболее часто (20% случаев) опухоль локализуется в ДПК, особенно вокруг фатерова соска. В дистальном направлении частота АК убывает (~ 45% в ДПК, реже в тощей и очень редко в подвздошной кишке). Происхождение опухоли (ДПК, фатеров сосок, поджелудочная железа, желчные пути) часто определить трудно.
Симптомы АК тонкой кишки зависят от размера и локализации опухоли. Опухоли кишки имеют ранние и обычно неспецифические симптомы с неопределенными болями в области пупка и урчанием в животе. Позднее в 80% наблюдений появляются спазматические боли с тошнотой, рвотой, потерей веса, астенией, перемежающимися эпизодами обтурации. Массивное кровотечение возникает редко (8 % случаев), однако, часто наблюдают хроническую кровоточивость и вторичную железодефицитную анемию, иногда диагностируемую в ранней стадии развития опухоли. Другие симптомы: наличие пальпируемого образования, перфорация кишки. Имеются асимптоматические опухоли, которые выявляют при эндоскопии.

Для диагностики применяют спиральную КТ с введением контраста и высокой бариевой клизмой, заполняющей дефект неправильной формы или циркулярное утолщение ригидных складок, выявляющей замедление перистальтики и стеноз кишки. АК имеет вид узловых масс, кольцеобразного или изъязвленного поражения. С помощью спиральной КТ устанавливают стадию заболевания, при «интенсивной» эндоскопии можно обследовать всю тощую кишку и в относительно ранней фазе обнаружить экспансивный или инфильтративный рост опухоли, распознать небольшое поражение, скрытое кровотечение, произвести биопсию.

Эндоскопия фатерова соска требует бокового обзора, позволяющего произвести биопсию. Терминальный отдел подвздошной кишки визуализируют во время колоноскопии при ретроградной илеоскопии. При энтероскопии с зондом распознают опухоль тонкой кишки, но невозможно произвести биопсию.

Макроскопический вид АК определяют многие факторы, в первую очередь, стадия и локализация опухоли. Обычно оценивают предрасполагающие факторы: сосуществование аденомы, идиопатичес-кой воспалительной брюшной болезни, болезни Крона, лучевой терапии, предшествующих хирургических вмешательств, САП, меккелева дивертикула. Опухоль чаще в виде полипа, реже инфильтрирующая, стенози-рующая. АК тощей и подвздошной кишки обычно имеют большие размеры, циркулярно вовлекают стенку кишки. Часто АК полностью инфильтрирует мышечную пластинку, а нередко инвазирует стенку вплоть до серозной оболочки.
Хотя циркулярное поражение изредка наблюдают также в ДПК, но в 80% наблюдений АК здесь более ограниченная с визуализируемым аденоматозным компонентом. Рак фатерова соска нередко вызывает обтурацию и желтуху еще до заметного увеличения размера опухоли (чаще при ограниченном кольцевидном узле размерами 2-3 см). Поражение локализовано в стенке ДПК или выступает в просвет в виде узла при отсутствии изъязвления. Преобладание вне-стеночного компонента, наличие мультицентричнос-ти характерны для метастазов опухоли.

АК метастазирует в печень, регионарные лимфатические узлы, реже отдаленно, причем метастазы нередко выявляют раньше, чем первичную опухоль. У больных АК тонкой кишки показатель 5-летней продолжительности жизни равен 28%. При местной инвазии высокодифференцированной опухоли и отсутствии метастазов в лимфатические узлы прогноз более благоприятный.

Гистологическая картина: АК напоминает таковую в толстой кишке, однако, пропорция низкодиф-ференцированных опухолей выше; здесь встречают железисто-плоскоклеточный рак, рак с относительно большим числом эндокринных клеток и с тройной дифференцировкой (железистой, плококлеточной, эндокринной). Изредка диагностируют мелкоклеточный рак (см. ниже).

Наблюдают прямое распространение опухоли на соседние структуры брюшной полости (желудок, толстую кишку, большой сальник), часто поражены регионарные лимфатические узлы. Иногда отмечают гематогенное и чресабдоминальное распространение: диффузное поражение яичников. Используют TNM классификацию (из-за сложности строения для опухолей фатерова соска отдельную классификацию). АК разделяют на высоко-, умеренно- и низкодиффе-ренцированные варианты (высокой и низкой степени злокачественности). Обнаружен также недифференцированный, перстневидно-клеточный рак, очень редко слизистая АК. АК тонкой (и толстой) кишки часто предшествует или сопутствует аденома, в т.ч. при САП, СПЕ, ЮП. У ряда больных при САП аденомы ДПК служат «убежищем» АК, при спорадической аденоме это наблюдают в 30% случаев.

Генетическая восприимчивость включает САП, наследственный неполипозный рак толстой и прямой кишки (ННРТПК), болезнь Крона, воспалительную брюшную болезнь, илеостомию, подвздошные каналы и спайки после колэктомии по поводу САП, СПЕ, ЮП. Особенно повышен риск при САП: в аденомах ДПК риск развития рака у больного >чем в 300 раз превышает риск здоровой популяции.

У больных с ННРТПК и наследуемыми мутациям»’ генов hMSH2 или hMLH1 риск возникновения ракг тонкой кишки равен 4%, что выше, чем в нормально/ популяции в 100 раз. При СПЕ в тонкой кишке риск развития рака равен 3%. При ЮП в тонкой кишке АЬ диагностируют лишь изредка. Мутации генов (АРС hMSH2, hMLH1, LKB1, Smad4) у больных с наследственными синдромами предрасполагают к развитию рака тонкой кишки и играют роль в генезе этих опухолей С разной частотой наблюдают мутации KRAS, оверэкс-прессию р53, делеции короткого плеча 17р и длинного плеча 18q; MSH и мутации reHaTFG R-RII.

Цитологическая картина: АК фатерова соска, желчных протоков и поджелудочной железы морфологически идентичны и их невозможно различить только на основании цитологической картины. Опухоль фатерова соска и ДПК обычно является высокодифференцированной АК (рис. 150-152). Изредка видны папиллярные структуры. Клетки относительно крупные одиночные или в виде небольших нагромождающихся комплексов. Ядра увеличенные полиморфные, ги-перхромные, с неровной ядерной мембраной и повышением ядерно-цитоплазматического соотношения, могут содержать многочисленные крупные неправильной формы ядрышки. Цитоплазма относительно обильная, особенно в высокодифференцированных опухолях. Иногда видны анапластические гигантские или веретенообразные клетки. В этих случаях особенно труден дифференциальный диагноз с реактивной атипией. Даже в высокодифференцированной опухоли важным диагностическим признаком злокачественности является неровная мембрана ядра и увеличение митотической активности, а также признаки структурной атипии (нагромождение клеток, отсутствие полярности). В различных отделах тонкой кишки верифицируют также умеренно-дифференцированную (рис. 153-155) и низкодифференцированную АК (рис. 156-158). Мазки из материала ДПК содержат некротические массы, обломки клеток, лейкоциты. В желчи, полученной при минилапоротомии или канюлей из общего желчного протока, можно выявить клетки опухоли.

Читайте также:  Неопухолевые заболевания пищевода

Эндокринные опухоли (ЭО)

Встречают во всех отделах ЖКТ, многие их особенности сходны. Для исключения повторений в этом разделе проблема изложена подробно, а при ЭО остальных органов приведены лишь характерные для конкретной локализации особенности и необходимые ссылки.

В классификации ЭО ВОЗ (2004г.) выделены высоко-дифференцированный рак диффузной нейроэндокрин-ный системы: карциноид (8240/3); гастринома (8153 /1 ); соматостатинома (9156/1); ЕС-клеточная опухоль — серотонинома (8241/3); L-клеточная опухоль, глюкагонома и опухоль, вырабатыващая панкреатический полипептид (PP)/PYY (без кода); ганглиоцитарная параганглиома (8683/0), а также низкодифференцированный нейроэн-докринный рак: мелкоклеточный (8041/3) и крупноклеточный нейроэндокринный рак (8012/3).

Около 70% карциноидных опухолей тонкой кишки локализуется в средней части подвздошной, 11 % — в тощей кишке (т.е. в подвздошной в 6.5 раз чаще), 3% — в меккелевом дивертикуле. В зависимости от локализации (ДПК/проксимальный отдел тощей кишки или дистальный отдел тощей кишки/подвздошная кишка) ЭО имеют существенные различия.

Двенадцатиперстная кишка и проксимальный отдел тощей кишки

Здесь диагностируют гастриному (62%), соматоста-тиному (21 %), реже ганглиоцитарную параганглиому, РР-клеточные опухоли. При синдроме Золлингера-Эл-лисона — СЗЭ (гипергастринемия, упорная пептическая язва) у 15 % больных находят гастриному.

В ДПК карциноиды (обычно аргирофильные) локализованы преимущественно в верхней половине органа, в фатеровом соске или вблизи него, чаще у мужчин (1.5:1), средний возраст больных 59 лет. Функционирующую гастриному при СЗЭ наблюдают у более молодых больных (средний возраст 39 лет). Соматостатинома чаще поражает женщин (1.2:1) среднего возраста (45 лет). Мелкоклеточный рак ДПК очень редко выявляют у мужчин в возрасте 50-75 лет.

Карциноиды ДПК изредка дают клинику карцино-идного синдрома (связан с выработкой серотонина), обычно при сочетании с метастазами опухоли в печени. Местная инфильтрация и обтурация желчных путей опухолью может вызвать желтуху; иногда наблюдают панкреатит, кровотечение, обтурацию кишки.

В ДПК и верхнем отделе тощей кишки карциноид обычно <2 см, полиповидный, серого цвета, с интакт-ной или изъязвленной покрывающей опухоль слизистой оболочкой. Опухоль мультицентрична в 13 % случаев, особенно при МЭН. Мелкоклеточный рак чаще размерами >2—3 см, слизистая оболочка над опухолью с очагами изъязвления.

Гастриному, соматостатиному, опухоль из ЕС-клеток, которые инвазируют подлежащую подслизистую оболочку, дают метастазы в лимфатические узлы или в печень, относят к агрессивным опухолям (10 % наблюдений). «Нефункционирующая» опухоль чаще более доброкачественная. Показатели 10-летней продолжительности жизни значительно выше при опухолях ДПК (60%), чем при опухолях поджелудочной железы (10%).

Несмотря на «спокойный» гистологический вид, соматостатинома является злокачественной опухолью, чаще имеет размеры >2 см, инвазирует мышечную пластинку слизистой оболочки ДПК, сфинктер Одди и головку поджелудочной железы; может ме-тастазировать в парадуоденальные лимфатические узлы и печень.
Мелкоклеточный рак характеризуется гистологическими признаками высокой степени злокачественности (много митозов, некроз, глубокая инвазия в стенку, инвазия сосудов, нейроинвазия, многочисленные метастазы); больные обычно умирают в течение 1 -2 лет после установления диагноза.

Гистологическая картина (рис. 159,161,163,167): карциноид представлен разными структурами. J. Soga и K.Tazava (1971) выделили в опухоли 3 типа структур: округлые солидные гнезда («альвеолы») с нечетко выраженными «палисадами» клеток по периферии (тип А); лентовидные картины (тип В); железистые трубча-то-ацинарные структуры и широкие неправильной формы трабекулы с розетками и небольшим количеством слизи (тип С).

Гастринома состоит из однотипных клеток, формирующих широкие кольцевидные трабекулы и сосудистые псевдорозетки, и вырабатыващих гастрин, другие пептиды (холецитокинин, панкреатический полипептид, нейротензин, соматостатин, инсулин, а-цепи человеческого хорионического гонадотропина). При ЭМ обнаруживают типичные G-клетки с везикулярными гранулами.

Соматостатинома имеет смешанное строение с преобладанием трубчатых желез в сочетании с компонентом из инсулярных островков и трабекуляр-ных структур. Иногда в железистых структурах видны концентрические пластинчатые псаммомные тельца. В отличие от АК, клетки соматостатиномы однотипные, с мономорфными ядрами и небольшим числом митозов. Опухоль экспрессирует соматостатин, изредка кальцитонин, РР и АКТГ; апикальная цитоплазма в клетках железистых структур связана с WGA и
PNA лектинами, вырабатывает эпителиальный мембранный антиген. В половине случаев клетки опухоли дают отрицательную реакцию на хромогранин А и не окрашивается по Гримелиусу. При ЭМ выявляют крупные электроноплотные секреторные гранулы, сходные с гранулами нормальных D-клеток слизистой оболочки кишки.

Аргентаффинный карциноид из ЕС-клеток, продуцирующий серотонин в верхних отделах тонкой кишки встречают очень редко (подробнее см. ниже).

Гранулоцитарная параганглиома является сложной инфильтративной опухолью из 3 типов клеток — веретенообразных с аксоном (нейронального происхождения, экспрессируют белок S 100), эпителиальных (часто содержат соматостатин), ганглиозных. Клетки структурированы в лентовидные и псевдожелезистые структуры и солидные гнезда. Среди клеток опухоли видны нормальные гладкомышечные волокна и мелкие панкреатические протоки. При ЭМ в эпителиальных клетках видны секреторные гранулы; в ганглиозных клетках — небольшое число нейроэндокринных гранул и много вторичных лизосом; промежуточные филаменты придают веретенообразным клеткам вид поддерживающих (сустентакулярных) или шваннов-ских клеток.

Генетические особенности. В гастриноме найдена суперэкспрессия А субъединицы активина, который вовлечен в регуляцию пролиферации клеток опухоли. При болезни Реклингхаузена (Recklinghausen — нейрофиброматоз I типа) выявлен значительный риск развития периампулярных опухолей из соматостати-новых клеток, стромальных или автономных нервных клеток ЖКТ (карциноид составляет 3 % периампулярных опухолей). Обнаруженные в АК тонкой кишки точ-ковые мутации гена KRAS по 12 кодону не детектируются в ЭО опухолях ДПК и тонкой кишки.

Дистальный отдел тощей кишки и подвздошная кишка

Здесь локализованы в основном ЕС-клеточные карциноиды, продуцирующие серотонин, реже L-клеточные опухоли, вырабатывающие глюкагоно-подобный и панкреатический пептиды, PYY. Они составляют около трети всех ЭО ЖКТ, на втором месте после аналогичных опухолей аппендикса. Одинаково часто наблюдают у мужчин и женщин, пик частоты приходится на шестое-седьмое десятилетия жизни. 15 % карциноид-ных опухолей тонкой кишки сочетается с некарцино-идными опухолями, особенно с АК ЖКТ. Большинство опухолей локализовано в дистальном отделе подвздошной кишки, вблизи илеоцекального клапана.

Чаще отмечают интермиттирующую спазматическую боль в животе, характерную для обтурации кишки. Нередко в течение нескольких лет до диагноза возникают неопределенные симптомы со стороны живота, отражающие медленный рост опухоли. Карциноид-ный синдром возникает у 5-7 % больных карциноидом из ЕС-клеток, чаще расположенным в подвздошной кишке, причем во всех случаях при метастазах опухоли, особенно в печени. Симптомы включают кожную эритему, диарею, фиброз эндокарда и клапанов правого отдела сердца. Сцинтиграфию с радиомеченым соматостатином широко используют для установления локализации первичного или метастатического поражения. В половине случаев размеры опухоли <2 см, до 30% карциноидов являются множественными (2-100 опухолей). Чаще опухоль имеет вид узла в слизистой оболочке или подслизистом слое, с интактной или слегка эрозированной поверхностью.

Показатель смертности при карциноиде тощей и подвздошной кишки составляет 21 % случаев, по сравнению с более низкими показателями при карцино-идах ДПК, желудка, прямой кишки (4%, 6% и 3% соответственно). 5-летняя продолжительность жизни при карциноидах тощей и подвздошной кишки равна 60%, 10-летняя — 43% случаев; при отсутствии метастазов в печени — соответственно 72% и 60%, а при наличии метастазов в печени — соответственно 35 % и 15 % случаев. Опухоль обычно метастазиру-ет в регионарные лимфатические узлы и печень; вне брюшной полости метастазы найдены только в 0.5%. Неблагоприятными факторами прогноза считают отдаленные метастазы опухоли во время операции, высокий митотический индекс, мультицентричность опухоли, наличие карциноидного синдрома, глубокую инвазию стенки кишки, женский пол. Нефункциони-рующие карциноиды тощей и подвздошной кишки, размерами <1см, поражающие слизистый подслизистый слой, не инвазирующие сосуды, излечивают полным местным удалением. Инвазия ниже подсли-зистого слоя или наличие метастазов отражают агрессивность поражения.

Гистологическая картина: карциноид из ЕС-клеток, продуцирующий серотонин (классический карциноид «средней кишки»), формирует характерные округлые гнезда компактно расположенных клеток опухоли, часто с периферическими структурами в виде «палисада» (тип А). Нередко внутри солидных гнезд видны железистые структуры, напоминающие розетки. Это вариант обозначают как смешанный ин-сулярно-железистый (тип А+С) и считают прогностически более благоприятным, по сравнению с «чисто» инсулярной опухолью. В участках глубокой инвазии с обильной десмопластической реакцией гнезда клеток нередко переходят в тяжи и цепочки. Клетки опухоли интенсивно аргирофильные, дают положительную реакцию на хромогранин А и В, а в трети случаев вариабельное число клеток — на простатическую кислую фосфатазу. С помощью аргентаффинного, диазони-евого и иммуногистохимического тестов на серото-нин в некоторых опухолях идентифицируют ЕС-клетки. При ЭМ (особенно карциноидов, непригодных для иммуногистохимического теста) природу опухоли подтверждают по характерным полиморфным ос-миофильным гранулам.

Субстанция Р и другие тахикинины (нейрокинин А) служат реальными маркерами ЕС-клеточных опухолей тощей и подвздошной кишки, в то время как в ЕС-клеточных опухолях «передней кишки» (легкого, средостения, желудка, поджелудочной железы, ДПК) эти компоненты отсутствуют. В отдельных ЕС-клеточных опухолях тощей и подвздошной кишки выявляют небольшое количество энкефалина, соматостатина, гастрина, АКТГ, мотилина, нейротензина, глюкагона/ глицентина и РР/РУУиммунореактивных клеток. При инсулярном (тип А) аргентаффинном карциноиде подвздошной кишки вдобавок к серотонину можно также выявить допамин и норэпинефрин. Главным признаком карциноида тощей и подвздошной кишки является агрессивность опухоли в виде глубокой инвазии стенки (мышечная пластинка слизистой оболочки и глубже) и/или наличие метастазов.

Генетические особенности. В отличие от ECL-кле-точных опухолей и гастрином ДПК, карциноиды тощей и подвздошной кишки проявляют случайную связь с МЭН-1. Редкие примеры семейного наследования отмечены для ЕС-клеточного карциноида подвздошной кишки.

В ЕС-клеточном карциноиде локализованы ростовые факторы и соответствующие рецепторы TGF, EGFR,IGF-1, PDGF, bFGF, aFGF, FGFR-4. Возможно, реакция и десмоплазия клеток стромы опухоли во многом определены PDGF, aTGF, bFGF, aFGF, действующими на рецепторы фибробластов или стимулирующими развитие сосудистой сети, таким образом, влияя на прогрессию опухоли. Карциноиды средней кишки экс-прессируют молекулу адгезии нервных клеток (NCAM), которая может быть существенным фактором роста и метастазирования опухоли.

Для характеристики MSI карциноидов кишки рекомендована стандартная панель из 5 микросателлитов (ВАТ25, ВАТ26, D5S346, D2S123, D17S250). Проявление двух и более маркеров с MSI характерно для высокочастотной MSI (MSI-H), MSI одного маркера — для низкочастотной MSI (MSI-L); отсутствие маркеров с MSI, характерно для микросателлитной стабильности (MSS). При использовании >5 маркеров отмечают процент маркеров с MSI; в поражении с высокочастотным MSI-H должно проявиться 30-40% тестированных маркеров.

Цитологическая картина

Типичныйкарциноид. Функционально различные карциноиды в мазке обычно имеют вид типичного карциноида, являющегося высокодифференцирован-ной опухолью (низкой степени злокачественности). В мазке «спокойная» мономорфная картина без полиморфизма клеток и митозов создает впечатление о «доброкачественной опухоли», представленной преимущественно мелкими однотипными клетками. Часть клеток имеет округлую и овальную форму, напоминает лимфоциты, плазмоциты, гистиоциты, клетки чаще располагаются изолированно или образуют небольшие группы. Ядра однотипные округлые, с ровной ядерной оболочкой, располагаются центрально.

Другая часть клеток имеет признаки железистой дифференцировки, которая проявляется смещением округлого ядра к одному из полюсов цитоплазмы. Кубические и призматические клетки расположены изолированно, пластами, однако, нередко образуют рыхлые комплексы в виде железистоподобных структур типа «розеток», «палисадов». Ядра однотипные округлые, с ровной ядерной оболочкой, расположены эксцентрически. Структура хроматина может варьировать: типична структура хроматина в виде «соли-и-перца» (на гипохромном фоне полиморфные глыбки хроматина разной формы, многие смещены к ядерной оболочке).

Часто видны «голые» ядра. Ядрышки обычно мелкие, но иногда заметные; единичные ВЦВ; слепки ядер отсутствуют.

При окрашивании азуром-эозином цитоплазма относительно обильная или умеренная, мелкозернистая, базофильная, четко контурированная в одних и светлая («онкоцитарная»; по-видимому, увеличено число митохондрий) в других клетках. Окрашивание на слизь отрицательное. Характерным признаком карциноида являются многочисленные сосудистые структуры (капилляры) с муфтами из радиально расположенных рыхло прикрепленных клеток опухоли. Фон мазка чистый, без воспаления, иногда видны элементы стромы (фибробласты, известь). Как и при других высокодифференцированных ЭО, изредка встречают единичные крупные атипические и многоядерные клетки (так называемая эндокринная атипия).

Таким образом, цитологическими критериями типичного карциноида являются (рис. 160,162,164-166): мономорфная «доброкачественная» картина из мелких клеток округло-овальной формы с центрально расположенным ядром без полиморфизма и митозов и двух типов дифференцированных кубических клеток с четкой ядерно-цитоплазматической полярностью (с базофильной и светлой цитоплазмой); своеобразная структура гипохромного хроматина в виде «соли-и-перца»; отсутствие некроза, слизи. При нарастании полиморфизма клеток, появлении признаков некроза и, тем более, появлении и увеличении числа митозов можно предположить атипический вариант карциноида (рис. 168-170). Формулировка цитологического диагноза: типичный карциноид; возможно, атипический карциноид. При рутинном исследовании мазков всех гистологических и функциональных вариантов опухоли можно установить лишь цитологический диагноз карциноида БДУ.

Читайте также:  Мезенхимальные опухоли желудка

Мелкоклеточный рак. Базисными диагностическими критериями мелкоклеточного рака (рис. 171,172) являются клетки опухоли с округлыми, овальными и веретенообразными ядрами с диффузным хроматином, а ядрышки обычно мелкие или не видны; обнаруживают слепки ядер с «фасетками». Цитоплазма скудная, с нечеткими контурами. Клетки образуют комплексы, тяжи, пласты структуры типа миниатюрной «виноградной грозди», «монетного столбика», изредка розетки. Обычно много изолированных клеток. Под малым увеличением клетки относительно моно-морфные, однако, под большим увеличением микроскопа при небольших колебаниях размеров клетки полиморфные. За счет быстрого роста опухоли, компактного расположения и взаимного давления клеток в комплексах на оболочке соседних клеток или «голых» ядер образуются конгруэнтные выпуклости, вдавления, ровные площадки («фасетки»), придающие клеткам и ядрам полигональную форму.

Клетки опухоли напоминают лимфоциты или «зерна овса» (-20% наблюдений), варьируют в размерах (10-15 мкм) и, в отличие от лимфоцитов и клеток ЗЛ, формируют компактные группы и комплексы, часто виде «монетных» столбиков. Размеры клеток опухоли обычно не меньше, чем дву-трехкратный размер небольшого неактивного лимфоцита. Другой вариант цитологической картины (-70% наблюдений) представлен в 2 раза более крупными клетками —15-25 мкм (в 4-5 раз >лимфоцита), более полиморфными, включая веретенообразные и полигональные формы. Изредка видны гигантские клетки опухоли, особенно после облучения и химиотерапии. Клетки формируют комплексы, розетки и синцитий чаще, чем при предыдущем варианте, но многие расположены разрозненно. При типичном варианте опухоли значительной вариабельности размера не наблюдают и в редких полях зрения можно обнаружить единичные более крупные и даже гигантские клетки, особенно в метастазах и после печения.

В материале АПТИ или интраоперационном соско-бе часто выявляют сохранные компактные группы с образованием «монетных столбиков», «фасеток», «шеренги по одному», околоядерные цитоплазматические включения («голубые» тельца диаметром -1-4 мк, околоядерные цитоплазматические включения (м). Клетки опухоли хрупкие, легко повреждаются при приготовлении мазка (краш-феномен). Длинные полимеры ДНК образуют между ядрами двойные склеенные цепи базофильного материала (артефакт известен под названием краш-феномена, ядерных «струй», «потоков»). Аналогичный вид имеют раздавленные лимфоциты. Некротические изменения, краш-феномен приводят к появлению в мазке многочисленных «голых» ядер.

Ядра полиморфные с небольшим колебанием размера, форма варьирует от округлой до угловатой; ядерная мембрана неровная с утолщениями; гипер-хромия, структура хроматина варьирует от мелкозернистой с хромоцентрами и сгущениями до грубой пикнотической или в виде «чернильных клякс». В большинстве случаев ядрышки не видны или едва заметные. Характерны слепки ядер, а также некроз, видны немногочисленные митозы. Цитоплазма скудная в виде нежного базофильного ободка вокруг ядра, иногда видны нейросекреторные гранулы. Фон мазка включает признаки опухолевого диатеза, клетки воспалительного инфильтрата.

В ряде случаев ядра крупнее, округлой, веретенообразной, неправильной формы, гиперхромные, с грубой структурой хроматина, содержат более заметные ядрышки; цитоплазмы больше, однако, она остается нечетко контурированной. Митозы наблюдают чаще, а слепки ядер, пикнотические ядра, крашфеномен реже, чем при предыдущем варианте цитологической картины. Часто облучение /химиотерапия и некроз приводят к кариопикнозу, кариорексису и грубой структуре хроматина. Ядерно-цитоплазмати-ческое соотношение исключительно высокое (индекс 2.27). Иногда клетки опухоли расположены перивас-кулярно.

В мелкоклеточном раке выражена анеуплоидия, высокая активность ферментов гликолиза, пентозно-го шунта, низкая активность супероксиддисмутазы и ферментов цикла Кребса (например, лактатдегидро-геназы). Выявляют иммуноцитохимические маркеры опухолей АПУД-системы (нейронспецифическую эно-лазу, хромогранин, синаптофизин, Leu-7B, а-ДОФА-де-карбоксилазу, активность которой увеличена в 600 раз). Клетки опухоли секретируют пептид бомбезин, стимулирующий их пролиферацию. Однако, иммуно-цитохимическое исследование на нейроэндокринные маркеры в 25% случаев дает отрицательный результат.

Неспецифические маркеры опухоли: цитокера-тины низкой молекулярной массы, белок S 100, гормоны (АКТГ, ренин), раково-эмбриональный антиген, хорионический гонадотропин. По крайней мере в 2/з случаев, при ЭМ выявляют нейроэндокринные гранулы диаметром ~100нм. Специфический цитогене-тический маркер опухоли — делеция короткого плеча хромосомы 3.

Таким образом, основные критерии диагноза: преобладание сравнительно мелких нерезко вариабельных по размеру клеток, округлой и полигональной формы, содержащих относительно крупные нерезко вариабельные по размеру округлые центрально расположенные гиперхромные с неравномерно-крупно-глыбчатым хроматином ядра (относительная «моно-морфность» цитологической картины; полиморфизм в основном проявляется за счет единичных крупных клеток рака с большими ядрами); наличие компактных комплексов из «голых» ядер с «фасетками» на смежных поверхностях (иногда комплексы напоминают миниатюрные «виноградные грозди» и «монетные столбики»); во всех случаях отсутствуют признаки плоскоклеточной и железистой дифференцировки. Диагноз мелкоклеточного рака в преобладающем числе случаев устанавливают при световой микроскопии (необходимость обнаружения признаков нейроэндокринной дифференцировки с помощью ЭМ и иммуноцитохими-ческого исследования появляется очень редко).

Крупноклеточный нейроэндокринный рак (рис. 173,174) цитологически можно диагностировать в предположительной форме. В противоположность мелкоклеточному раку, клетки большие, цитоплазма обильная светлая, ядра везикулярные, ядрышки более крупные, иногда в мазке обнаруживают структуры псевдорозеток и палисадов, типичных для эндокринной дифференцировки.

Дифференциально-диагностический ряд: необходимо различить между собой категории, входящие в группу нейроэндокринных опухолей.

Типичный карциноид отличается от мелкоклеточного рака исключительно однотипными клетками с правильно округлыми ядрами без образования слепков; структурой хроматина в виде «соли-и-перца», наличием ядрышек и более обильной цитоплазмой; отсутствием некроза и «краш-феномена».

Для реактивных изменений эпителия характерны увеличенные ядрышки, обычно отсутствующие в мелкоклеточном раке. В противоположность последнему, при доброкачественных изменениях отсутствует диатез и краш-феномен.

Из-за разного лечения и прогноза принципиально важно отличить мелкоклеточный рак от других форм первичного и метастатического рака (мелкоклеточный вариант АК, карциноид, ЗЛ, метастазы рака молочной железы, меланома).

В отличие от мелкоклеточного рака, в пользу АК свидетельствуют более низкое ядерно-цитоплазма-тическое соотношение (1.32 и 2.27 соответственно), равномерно-мелкозернистая структура хроматина, крупные ядрышки; «фасетки» не видны; диагноз АК становится достоверным при выявлении в клетках слизи. Значение железистоподобных структур в данной ситуации невелико, поскольку, с одной стороны, при низкодифференцированной АК они, как правило, выражены нечетко, а с другой стороны, при мелкоклеточном раке наблюдают псевдорозетки. Иногда достоверные отличительные признаки не обнаруживают и возможны ошибки верификации, фактически отражающие пределы метода.

Следует знать, что большинство сравниваемых с мелкоклеточным раком поражений имеет заметные ядрышки, сохранный грубый хроматин, четкую цитоплазму, отсутствие некроза, отсутствие или небольшое число слепков ядер. Перечисленные 5 признаков помогают отличить их от мел ко клеточного рака.
Наличие иммуноцитохимических или ультраструктурных нейроэндокринных маркеров подтверждает диагноз мелкоклеточного рака, но не является патог-номоничным в связи с гетерогенным строением (разные типы клеток). Отсутствие этих маркеров недостаточно для отказа от диагноза мелкоклеточного рака. Краш-феномен выявляют также при других богатых клетками опухолях и воспалении.

Таким образом, при рутинном цитологическом исследовании, независимо от гистологического строения и функциональных особенностей карциноида, можно верифицировать лишь карциноид БДУ (т.е. типичный карциноид), иногда предположив его более высокие злокачественные потенции (атипический карциноид). Возможна также утвердительная цитологическая диагностика мелкоклеточного рака, предположительная — крупноклеточного нейроэндокринного рака. Иммуноцитохимические, ультраструктурные и генетические исследования в мазке иногда позволяют верифицировать некоторые функциональные варианты карциноида.

Опухоли лимфоидной ткани

ЗЛ тонкой кишки может быть первичной или чаще вторичной (распространение опухоли лимфатических узлов или ЗЛ других органов). В противоположность желудку, в тонкой кишке ЗЛ встречают редко, однако, она составляет до 50% злокачественных опухолей этого органа. Хроническое воспаление кишки, болезнь Крона являются факторами риска для ЗЛ. Опухоль чаще обнаруживают при врожденном и приобретенном иммунодефиците, включая СПИД. Независимо от причины, при иммунодефиците ЗЛ предрасположена к локализации вне лимфатических узлов, особенно в ЖКТ.

В-клеточнаялимфома. Часто наблюдают мальто-му. Иммунопролиферативную средиземноморскую болезнь тонкой кишки — IPSID (9764/3) и болезнь тяжелых а-цепей (aHCD) встречают в основном в регионе Средиземного моря, редко в других местах. IPSID поражает молодых больных, в то время как вообще частота ЗЛ с возрастом увеличивается, достигая пика к седьмой декаде жизни. Доказана связь между Helicobacter pylori и мальтомой. Предполагают также роль инфекции в возникновении IPSID (известна реакция опухоли на лечение антибиотиками), но конкретный возбудитель не найден.

Клиническая картина зависит от гистологического типа ЗЛ. Для В-клеточной ЗЛ характерны боли, падение веса, обтурация кишки, изредка тошнота и рвота, иногда бессимптомную опухоль диагностируют случайно. Более агрессивные Т-клеточные опухоли, НЗЛ Беркитта часто представлены большим новообразованием в полости живота или острой перфорацией кишки. IPSID проявляется болями в животе, тяжелой хронической интермиттирующей диареей и падением веса. Диарея является результатом стеатореи и эн-теропатии с потерей белка. У половины больных ЗЛ обнаруживают периферические отеки, судороги и «барабанные палочки» на пальцах рук, изредка ректальное кровотечение, более характерное для ЗЛ толстой кишки. При ЗЛ Беркитта в терминальном отделе подвздошной кишки и в области подвздошно-слепого соединения часто возникают завороты кишки.

Для диагностики применяют лучевые методы, включая исследование с барием и КТ. Чаще В-клеточная ЗЛ расположена в подслизистом слое, распространена на собственную пластинку слизистой оболочки, реже на другие слои стенки кишки, имеет вид утолщенных пятен, изъязвления слизистой оболочки или стриктур подвздошной кишки; опухоль может образовать экзофитный узел или полип, визуализируемые эндоскопически и лучевыми методами, в 8% случаев опухоль является мультицентрической. ЗЛ мантийной зоны и множественный лимфоматозный полипоз представлены многими полиповидными поражениями, чаще тощей и терминальной подвздошной кишки, иногда в ДПК, желудке, толстой, прямой кишке.

Макроскопический вид IPSID зависит от стадии опухоли. В ранней стадии кишка часто нормального вида и ЗЛ выявляют только при биопсии. При прогрес-сировании опухоли стенки верхних отделов тощей кишки диффузно утолщены с увеличением лимфатических узлов брыжейки и возникновением лимфо-матозного образования. Селезенка обычно не вовлечена, небольшого размера, склерозирована, как при идиопатической воспалительной брюшной болезни. О распространении ЗЛ за пределы живота не известно.

Определяющими факторами клинического течения ЗЛ тонкой кишки являются степень злокачественности, стадия и резектабельность опухоли. Запущенность процесса, острая перфорация кишки, наличие множественной опухоли, бластов и белка bcl-2, увеличение митотического индекса, мутации гена ТР5з, гомозиготные делеции р16 являются неблагоприятными факторами прогноза. ЗЛ мантийной зоны относят к агрессивной опухоли. Больные Беркитта-подобной НЗЛ с транслокацией онкогенов bcl-2 и с-тус имеют значительно более короткую продолжительность жизни. На течение диффузной В-крупноклеточной НЗЛ не
влияет наличие MALT-компонента низкой степени злокачественности.

Гистологическая картина: большинство В-клеточ-ных НЗЛ тонкой кишки сходно по строению с аналогичными НЗЛ желудка (только опухоль часто имеет меньшие размеры; см. m.V).

Генетические особенности. Цитогенетическая и молекулярная характеристика мальтомы кишки неспецифична. Для НЗЛ мантийной зоны характерны транслокации t(11 ;14)(q13;q32), дерегулирующие экспрессию онкогена bcl-1 на хромосоме 11 (выявляют с помощью Саузерн-блоттинга, ПЦР и FISH).

При НЗЛ Беркитта найдены перестройки с-тус онкогена— t(8;14) (q24;q32), и реже гена легкой цепи иммуноглобулина к и X— t(2;8) (p12;q24) и t(8;22)(q24;q11). При эндемической ЗЛ Беркитта точка разрыва на хромосоме 8 обычно расположена далеко от 5′-конца гена с-тус, а точка разрыва на хромосоме 14 чаще находится в районе соединения сегментов генов IgH. В виду гетерогенности перестроек с-тус онкогена для диагностических целей рекомендуют комплексное использование цитогенетических и мо-лекулярно-генетических методов.

Т-клеточная лимфома. Коды:Т-клеточная НЗЛ (9702/3) и НЗЛ, связанная с энтеропатией (9717/3). Опухоль характерна для тощей кишки. Периферическая Т-клеточная ЗЛ тонкой кишки (ТКЗЛТК) чаще является осложнением брюшной болезни (глютен-чувстви-тельная энтеропатия — повышена чувствительность к белку пшеничной муки) с гистологической диффе-ренцировкой кишечного внутриэпителиальногоТ-клеточного фенотипа.

ТКЗЛТК встречают редко (5 % ЗЛ ЖКТ), чаще в проксимальной тощей кишке, реже в других отделах тонкой кишки, желудке, толстой кишке. Зависимость частоты от пола не отмечена, средний возраст 60 лет. Наиболее частые жалобы на боли в животе, потерю веса; ~ у 40 % больных возникает «острый живот» (перфорация и/или обтурация кишки). Иногда больные имеют короткий анамнез малабсорбции, диагностируемой у взрослых как идиопатическая воспалительная брюшная болезнь, обычно глютен-интенсивная или реже сходная с длительной (в течение лет и десятилетий) идиопатической воспалительной брюшной болезнью.

Симптомы болезни напоминают воспаление кишки, особенно болезнь Крона. В крови больного много антиглиадиновых (компонент глютена) антител, лейкоцитоз. Рентгенологически часто диагностируют сегментарный или диффузный воспалительный процесс. Упорные жалобы на боли в животе и язвенный процесс в тощей кишке характерны для многолетней идиопатической воспалительной брюшной болезни. При язвенном процессе в тощей кишке обнаруживают неспецифические язвы без гистологических признаков, характерных для ЗЛ.

Макроскопически сегмент кишки часто расширен и отечен, с циркулярными язвами, изъязвленными пятнами и стриктурами, без образования большой опухоли. Нередко слизистая оболочка интактна; петли кишок обычно спаяны, образуют опухолевый конгломерат. У 70% больных ТКЗЛТК локализована в кишке с распространением или без распространения на лимфатические узлы. Диссеминация болезни вовлекает печень, селезенку, легкое, яички, кожу, редко костный мозг.

Читайте также:  Гистологическое строение органов пищеварительной трубки

Прогноз неблагоприятный из-за осложнений с перитонитом, нарушения питания, а позднее рецидивов. Вред больному наносит расстройство всасывания в кишке. Средняя продолжительность жизни составляет 3 месяца, а показатель 5-летней продолжительности жизни равен 8-25 %.

Гистологическая картина: наиболее часто опухоль состоит из полиморфных крупных и среднего размера клеток, инвазирует и разрушает расположенный над ней эпителий. Мишенью для ТКЗЛТК чаще служат энтероциты верхнего и промежуточного ворсинчатых регионов или места тяжелой ворсинчатой атрофии эпителия верхних частей вытянутых крипт. Однако, иногда опухоль имеет вид поражений лентовидного или пятнистого типа в слизистой оболочке. Постоянно обнаруживают фиброз и смешанный воспалительный инфильтрат.

~20% случаев характеризуется монотонным видом компактно расположенных клеток, мелких и среднего размера, почти без стромы. Ядра со слегка неровным контуром и мелкими ядрышками, умеренно широкой бледной, иногда светлой цитоплазмой. В мономорф-ном мелко/среднеклеточном варианте фиброз и воспалительный инфильтрат отсутствуют. Редкие опухоли состоят преимущественно из мелких полиморфных клеток или, наоборот, иммунобластов.

Гистологическая картина энтеропатической слизистой оболочки: чаще макроскопически нормальная слизистая оболочка содержит признаки идиопатической воспалительной брюшной болезни (увеличено число «нормальных» внутриэпите-лиальных лимфоцитов, лимфоидные инфильтраты в собственной пластинке слизистой оболочки, атрофия ворсинок, гиперплазия и увеличение глубины крипт), что называют «энтеропатией, ассоциированной сТ-клеточной ЗЛ» (O’Farrelly С. и соавт., 1986). Возрастание числа внутриэпителиальных лимфоцитов (ДПК и тощая кишка — 40/100 энтероцитов; подвздошная кишка — 20/100 энтероцитов) — важный признак идиопатической воспалительной брюшной болезни. Изменения больше выражены в дистальной тощей и в подвздошной кишке. Энтеропатия может быть минимальной или отсутствует у больных со свободной от глютена диетой.

Сходство иммунофенотипа нормальных или активированных внутриэпителиальных лимфоцитов и клеток ТКЗЛТК в значительной мере доказывает, что опухолевые лимфоциты являются аналогом внутриэпителиальных лимфоцитов. Отмечают экспрессию HML-1 (CD103) неопухолевыми внутриэпителиаль-ными лимфоцитами и половиной клеток опухоли. В большинстве нормальных внутриэпителиальных лимфоцитов и Т-лимфоцитов, использующих а-,ВТ-клеточный рецептор, цитотоксические CD3+CD8+ CD4+CD2+CD7+CD5,owTIA-1 отсутствуют, но имеются небольшие подтипы Т-лимфоцитов, экспрессиру-ющие CD4+CD8- или CD56+ или преимущественно CD4+CD8- уб. В большинстве опухолевых лимфоцитов есть CD3+CD4+CD8+CD7+CD5- и коэкспрессия цито-токсических, связанных с гранулами белков TIA-1. Существуют корреляции между морфологией опухолевых лимфоцитов и фенотипом: ЗЛ из полиморфных средне/крупных или анапластических крупных клеток часто содержат CD4-CD8 (анапластическая также CD30), но является ALK1-отрицательной; мономор-фноклеточная ЗЛ из средних клеток часто содержат CD56+CD8. При ТКЗЛТК «нормальные» внутриэпите-лиальные лимфоциты видны в интактной энтеропати-ческой слизистой оболочке изъязвленной тощей кишки и при устойчивой идиопатической воспалительной брюшной болезни. Эти лимфоциты имеют аберрантный фенотип, идентичный таковому в ТКЗЛТК, являясь моноклональными (ПЦР). Такие лимфоциты могут представлять первый шаг к ТКЗЛТК (внутриэпители-альная ЗЛ) и могут персистировать много лет.

Диагноз Т-клеточной ЗЛ кишки устанавливают по эндоскопической биопсии, но чаще при исследовании хирургически удаленного материала; важен анамнез болей в животе, падение веса часто >б месяцев; у некоторых больных по биопсии диагностирован неясный воспалительный процесс. Иммуноморфологи ческая демонстрация аберрантного фенотипа является существенным этапом диагностики Т-клеточной НЗЛ, особенно при отсутствии атипии клеток и инва-зивности. Опухолевый инфильтрат иногда небольшой поверхностный и при рутинном окрашивании срезов опухоль легко пропускают.

Генетические особенности: в фенотипически аберрантных внутриэпителиальных Т-лимфоцитах обнаружены делеции Y хромосомы и перестройки хромосомы 9. При обширной ТКЗЛТК выявлены транслокации t(4;16)(q26;p13) в лимфатических узлах брыжейки. С помощью Саузерн-блоттинга и ПЦР найдены моно-клональные перестройки Т-клеточного рецептора (а-цепи) в Т-лимфоцитах.

Мезенхимальные опухоли

Эти опухоли наблюдают во всех отделах тонкой кишки; ~14 % злокачественных новообразований составляют саркомы. Частота сарком не зависит от пола, пик частоты в шестом-восьмом десятилетиях жизни. Обычно мезенхимальные опухоли этой локализации развиваются у более молодых больных, чем рак, и встречаются чаще АК и карциноида. Нередким осложнением мезенхимальных опухолей тонкой кишки является инвагинация. Прогноз при саркоме зависит от митотического индекса, размера, глубины инвазии, наличия или отсутствия метастазов. Показатель 5-летней продолжительности жизни больных составляет 45% (при карциноиде— 92%; при АК— 63%). При саркоме тонкой кишки прогноз хуже, чем при аналогичных опухолях толстой кишки, желудка, пищевода. Макроскопический вид, гистологическое строение и возможности цитологической диагностики приведены в гл. о желудке.

Желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО) имеют существенное значение; лейомиому, лейомиосаркому, саркому Капоши, ангиосаркому редко встречают в тонкой кишке (гистологическая и цитологическая картина аналогичны опухолям пищевода и желудка, см. гл. IV и V). Лейомиома чаще локализована внутристеночно, крупные опухоли выбухают в просвет, изъязвляются и кровят.

Генетические особенности. В небольших особенно злокачественных ЖКСО кишки, как и в аналогичных опухолях желудка, обнаруживают мутации c-kit гена по 11 экзону. С помощью сравнительной геномной гибридизации выявлены делеции по хромосомам 14 и 22, что свойственно также ЖКСО желудка. Фундаментальный критерий для диагноза АК — наличие инвазии мышечной пластинки слизистой оболочки, что на практике не всегда легко определить, т.к. высокодифференцированная АК имитирует аденому. С другой стороны, в некоторых аденомах бесклеточная слизь проникает через стенку кишки, имитируя инвазию. Если стенка аппендикса содержит бесклеточную слизь, то диагноз аденомы возможен только при интактной мышечной пластинке. Иногда АК настолько высокодифференцированная, что ее трудно верифицировать как злокачественную опу-холь. Высокодифференцированная АК аппендикса растет медленно, клинически создает картину псевдомиксомы брюшины. Большинство АК аппендикса являются слизистыми. Если перстневидных клеток >50%, то опухоль называют перстневидно-клеточной. Неслизистые опухоли протекают так же, как в толстой кишке. Метастазы в лимфатических узлах наблюдают поздно.

Показатель 5-летней продолжительности жизни при локализованной АК аппендикса — 95%, при слизистой цистоаденокарциноме — 80%; при отдаленных метастазах этих опухолей — 0% и 51 % соответственно. С плохим прогнозом при АК аппендикса сочетаются запущенная стадия, высокая степень злокачественности, неслизистая опухоль. При полном удалении опухоли отмечают продление продолжительности жизни.

Гистологическая и цитологическая картина АК аналогична таковой при сходных опухолях других локализаций.

Псевдомиксома брюшины представлена слизью на поверхности брюшины. Четкая картина обусловлена высокодифференцированной слизистой АК (рис. 175-182), причем клеток мало, клеточный компонент растет медленно, а слизь прибывает быстро. Опухоль скудно проявляется на поверхности брюшины, в то время как большие объемы слизи расположены в сальнике, справа под диафрагмой, в запече-ночном пространстве, в связке Treitz, в левых отделах толстой кишки, в полости таза. Изредка обнаруживают слизистые кисты в селезенке. В этих случаях опухоль имеет тенденцию оставаться в брюшной полости много лет.

Большинство случаев псевдомиксомы брюшины возникает из первичного рака аппендикса, изредка возможно распространение из яичника, желчного пузыря, желудка, РТПК, поджелудочной железы, фаллопиевых труб, урахуса, легкого, молочной железы. При псевдомиксоме брюшины падение веса, высокая степень злокачественности при гистологическом исследовании, морфологическая инвазия подлежащих структур — факторы неблагоприятного прогноза.

В половине случаев псевдомиксомы брюшины выявлена утеря гетерозиготности по одному или двум полиморфным микросателлитным локусам, что указывает на моноклональность опухоли. При соответствии клинической картины цитологический диагноз устанавливают достоверно: «псевдомиксома».

Карциноидная опухоль является наиболее частой (50-75 %) первичной опухолью аппендикса; -19% всех карциноидов ЖКТ локализовано в аппендиксе, преимущественно в его дистальной части; опухоль чаще диагностируют у женщин. Трубчатый карциноид наблюдают в значительно более молодом возрасте, чем карциноид из бокаловидных клеток (средний возраст 29 лет и 53 года соответственно). Часто наблюдают асимптоматическое поражение (одиночный узелок опухоли обнаруживают случайно в материале аппен-дектомии). Изредка карциноид может вызвать обту-рацию просвета аппендикса, приводя к аппендициту. Карциноидный синдром возникает исключительно редко, всегда при метастазах в печени и забрюшин-ном пространстве.

ЕС-клеточный карциноид аппендикса является четко отграниченным плотным узлом, на разрезе матовым, серовато-белым, размерами <1 см. Опухоли >2 см редки, большинство расположено в верхушке аппендикса. Карциноид из бокаловидных клеток и кар-циноид-АК находят в любой части аппендикса в виде диффузного инфильтрата, размерами 0.5-2.5см.

В большинстве случаев при карциноиде аппендикса прогноз благоприятный. Опухоль и метастазы чаще растут медленно. Клинически нефункционирую-щие не прорастающие в сосуды поражения аппендикса, размером <2 см, обычно излечивают полной местной эксцизией, в то время как размеры >2 см, инвазия брыжейки аппендикса и метастазы указывают на агрессивность поражения. Локализация опухоли в основании аппендикса с вовлечением края разреза или слепой кишки прогностически неблагоприятна, требует, по крайней мере, частичной резекции слепой кишки для того, чтобы избежать остаточной опухоли и рецидива. Частота регионарных метастазов карцино-ида аппендикса 27%, отдаленных метастазов — 8.5%. Показатели 5-летней продолжительности жизни при локальном карциноиде аппендикса составляют 94%, при регионарных метастазах 85 %, при отдаленных метастазах 34%. Бокаловидный карциноид более агрессивен, чем обычный карциноид, но менее агрессивен, чем АК аппендикса; тубулярный карциноид, наоборот, имеет благоприятный прогноз.

Гистологическая картина: большинство карцино-идов аппендикса являются ЕС-клеточными энтерохро-маффинными опухолями; L-клеточные карциноиды, а также смешанные эндокринно-экзокринные раки встречают редко.

Строение ЕС-клеточного аргентаффинного карци-ноида аппендикса сходно со строением аналогичного карциноида тонкой кишки (см. выше). Большинство опухолей инвазирует мышечный слой, лимфатические сосуды и периневрий, а в 2/з случаев — брыжейку аппендикса и брюшину, однако, редко метастази-рует в лимфатические узлы и удаленные органы, в отличие от карциноида подвздошной кишки. В кар-циноиде аппендикса вокруг гнезд клеток опухоли видны поддерживающие клетки; в противоположность этому, поддерживающие клетки отсутствуют в ЕС-клеточных карциноидах подвздошной и толстой кишки.

L-клеточный карциноид, продуцирующий пептиды, подобные глюкагону (GLP-1 и GLP-2, энтероглю-кагон глицентин, оксинтомодулин) и PP/PYY, является неаргентаффинным; чаще имеет размеры 2-3 мм; характерны трубчатые из мелких цилиндрических клеток и трабекулярные структуры в виде длинных тяжей (тип В); аналогичные карциноиды часто встречают в прямой кишке.

Карциноид из бокаловидных клеток, обычно размерами 2-3 мм, растет в подслизистом слое, концентрически инвазирует стенку аппендикса, состоит из небольших округлых гнезд перстневидных клеток, напоминающих нормальные бокаловидные клетки кишки, за исключением сдавленных ядер. Часть клеток расположена изолированно, видны клетки Па-нета с лизосомами и очаги, напоминающие железы Бруннера (Brunner). При слиянии отдельных бокаловидных клеток образуются внеклеточные «озера» слизи. Картина трудно отличима от слизистой АК, особенно при инвазии опухоли в стенку и отдаленных метастазах. Различают аргентаффинные и арги-рофильные опухоли. Иммуногистохимически эндокринный компонент дает положительную реакцию на хромогранин А, серотонин, энтероглюкагон, сома-тостатин и РР; бокаловидные клетки экспрессируют раково-эмбриональный антиген. При ЭМ видны плотные эндокринные гранулы, капли слизи, иногда оба компонента в цитоплазме одной и той же клетки.

Трубчатый карциноид часто ошибочно оценивают как метастазы АК, т.к. опухоль представлена мелкими дискретными трубочками, иногда со слизью в просвете. Часто встречают короткие трабекулярные структуры; солидные гнезда обычно отсутствуют. В изолированных клетках или в мелких группах клеток часто выявляют положительную аргентаффинную и аргирофильную реакцию. В отличие от рака, характерна интактная слизистая оболочка, упорядоченность структур, отсутствие атипии клеток и митозов. Опухоль дает положительную реакцию на хромогранин А, глюкагон, серотонин, IgA и отрицательную на белок S 100. Экзокринно-эндокринная опухоль состоит из бокаловидных клеток и структур, характерных для карциноида и АК.

Генетические особенности: в отличие от АК толстой кишки, мутации гена KRAS не обнаружены в типичном карциноиде и карциноиде аппендикса из бокаловидных клеток, при последнем в 25% случаев найдены мутации ТР5з (в основном транзиции G:C->A:T).

Цитологическая диагностика: в рутинных мазках ЕС-клеточный и L-клеточный карциноиды цитологически диагностируют как типичный карциноид БДУ. Карциноид из бокаловидных клеток, трубчатый карциноид, экзокринно-эндокринный рак цитологически не могут быть идентифицированы как таковые. Мелкоклеточный рак имеет свойства аналогичные свойствам этой опухоли в других отделах ЖКТ.

Редкие опухоли червеобразного отростка: в слизистой и подслизистой оболочке обнаруживают не-вриному, изредка аксиальную невриному, которая служит причиной облитерации просвета аппендикса. Гистологическое строение аналогично неврино-ме других локализаций. ЖКСО в аппендиксе обнаруживают редко. Саркома Капоши в этом органе может быть частью приобретенного синдрома иммунодефицита. Первичную ЗЛ аппендикса (ЗЛ Беркитта) встречают очень редко, чаще на аппендикс распространяются опухоли соседних органов.

Вторичные опухоли нехарактерны для аппендикса: опубликованы единичные случаи метастазов рака ЖКТ, желчного пузыря, мочеполового тракта, молочной железы, легких, тимомы, меланомы. Вовлечение серозной оболочки аппендикса нередко связано с чрескишечным распространением. Цитологическая картина опухолей аналогична таковой при опухолях других органов.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *