Воспалительные и другие неопухолевые заболевания
Острый колит: возникновение неспецифического колита может быть связано с дивертикулитом. Мазки содержат клетки воспалительного инфильтрата, обломки клеток, единичные эпителиальные клетки (последние могут отсутствовать).
Микроорганизмы
Инфицирование Histoplasma capsulatum может вести к формированию плотного образования в толстой и прямой кишке. Возбудитель (2-4 мкм) обнаруживают в цитоплазме макрофагов (напоминает точки со светлым «гало», хорошо выявляемые мете-намином серебра).
Cryptosporidium porvum инфицирует кишечный тракт, вызывая самокупирующийся понос, который у иммунокомпрометированных больных, особенно при СПИД, может вести к смертельному исходу. В биопта-те кишки выявляют мелкие сферические образования, размерами 3-5 мкм, покрытые эпителиальными клетками. Случаи цитологической диагностики не известны. Поражение кишки цитомегаловирусом встречают нередко (см. гл. IV).
Острый колит может быть связан с Entamoeba histolytica (крупная клетка с интенсивно окрашенными ядрами, вакуолями и включениями в цитоплазме; рис. 183) или Schistosoma (имеет ость — позвоночник).
Хроническое идиопатическое воспалительное заболевание толстой кишки
Термин «идиопатическое» обозначает, что причина (этиология) заболевания неизвестна и исключается заболевание с известным возбудителем. Сюда относят хронический язвенный колит (ХЯК) и болезнь Крона (Crohn). ХЯК чаще начинается в молодом возрасте эпизодами поноса с кровотечением. Длительность и число поносов указывают на тяжесть заболевания. При полном развитии болезни образуются сливающиеся язвы слизистой оболочки одного или нескольких сегментов кишки. В краях язвы нередко обнаруживают полиповидные участки и узелки.
У больных ХЯК, особенно при длительном течении заболевания, увеличен риск развития РТПК и внеки-шечной ЗЛ. Только 1 % всех случаев АК возникает на фоне ХЯК. Рак имеет тенденцию быть множественным, плоским, язвенно-инфильтративным; встречают также полиповидные и узловые формы. К сожалению, диагноз АК у больных ХЯК может «задерживаться», т.к. симптомы этих двух заболеваний сходны. При скрининге в группе повышенного риска диагностируют предраковую дисплазию эпителия, часто предшествующую РТПК. Цитологические методы имеют преимущества, по сравнению с эндоскопической биопсией: обследуют большую площадь кишки, выявляют плоские и ранние формы, «затушеванные» воспалением поражения. Цитологическое исследование может выявить рак, когда эндоскопия и гистологическая биопсия неэффективны. Важен целенаправленный соскоб щеткой из проблемных участков при колоноскопии. Наибольшего эффекта достигают при комплексном использовании морфологических методов.
Болезнь Крона может поражать не только толстую и прямую кишку, но также тонкую кишку и другие органы (пищевод, глаз, вульва, анус), чаще у женщин. В отличие от ХЯК, поражающей только слизистую оболочку, при болезни Крона в процесс вовлечена вся толща стенки кишки. Изъязвление слизистой оболочки сопровождается хроническим гранулематозным воспалением и может привести к формированию трещин. При развитой болезни в кишке видны картины, напоминающие «булыжную мостовую» (сочетание отека подслизистого слоя и пересекающихся глубоких язвенных трещин). Вовлечение серозной оболочки приводит развитию спаек между петлями кишки, брюшиной, мочевым пузырем и, в конечном счете, к образованию обтурации, фистул, синусов, перфорации (внутрибрюшные абсцессы), кровотечению из области изъязвлений и через много лет — к развитию рака.
Цитологическая картина: в ответ на воспаление и изъязвление клетки эпителия толстой кишки подвергаются реактивным (регенераторно/репаративным) изменениям, имитирующим клетки злокачественной опухоли; также возрастает число нейтрофилов, количество фибрина и обломков клеток.
Эпителиальные клетки сохраняют цилиндрическую форму, увеличиваются в размере, иногда удлиняются, но остаются связанными и правильно расположенными в рыхлом скоплении (рис. 184). Ядра увеличены, иногда неправильной формы, однако, ядерно-цитоплазматическое соотношение нормальное. Хотя ядрышки нередко увеличены, хроматин мелкозернистый равномерный, как в доброкачественных клетках, много гипохромныхядер. Очень редкие изолированные эпителиальные клетки. Так как эти изменения часто сопровождают язву, виден «грязный» фон (напоминающий опухолевый диатез). Плоскоклеточную метаплазию с выраженной реактивной атипией иногда выявляют при дивертикулите (может быть ошибочно оценена какПР).
Цитологическое исследование воспаленной кишки зависит оттого, какое имеется поражение; картина варьирует от нормы (при ремиссии) до реактивных изменений (при активной болезни), изредка с диспла-зией эпителия и развитием рака. При ХЯК дисплазию эпителия и рак обнаруживают редко.
Большие группы клеток, гной, кровь, бактерии, а также явные регенераторно-репаративные изменения эпителия видны при обострении болезни. Ядро и цитоплазма могут быть очень крупными, с диаметром ядра в 2 раза выше нормального. Гиперхромные ядра отсутствуют, хроматин мелкозернистый, редко грубозернистый, ядрышки увеличены. Изредка выявляют многоядерные гигантские эпителиальные клетки с ядрами в 5 раз >нормальных и крупными ядрышками. Такие изменения коррелируют с тяжестью болезни больше, чем с хроническим течением, и в большинстве случаев исчезают после излечения ХЯК. При болезни Крона в мазке часто обнаруживают элементы гранулемы, сходной с туберкулезной.
Развитие рака, очевидно, происходит метахронно с развитием ВЭН легкой и тяжелой степени, осложняющей ХЯК. При колите ВЭН может быть плоским поражением, представленным тяжелой дисплазией эпителия.
Указывают, что дисплазия эпителия в толстой кишке характеризуется наличием двух типов клеток — «спокойных» крупных клеток с крупными светлыми бледными (гипохромными) ядрами и «активных» крупных клеток с большими иногда неправильной формы ядрышками. Уровень предположения о раке возрастает, если ядрышки имеют не сферический, а извилистый контур. Такие клетки чрезвычайно трудно отличить от клеток рака. Ситуация требует разрешения проблемы с помощью биопсии и гистологического исследования (Л. Косе, 2006).
Генетические особенности: идентифицированы ранние диспластические изменения при ХЯК в сопоставлении с циклом маркеров пролиферации: увеличение экспрессии топоизомеразы Н-а и Ki-67. Ki-67 положительные клетки найдены в поверхностном эпителии и в донном эпителии крипт. В противоположность аденоме, при ХЯК мутации ТР5з уже имеются в ВЭН (в ранней стадии дисплазии), предшествующей РТПК. При хроническом воспалении иногда аналогичные мутации наблюдают в эпителии слизистой оболочки без дисплазии. При ХЯК изменения р16 появляются рано (в аденоме очень редко). Микросателитная нестабильность, нарушение pi б и р53 в генах представляют ранние стадии развития дисплазии эпителия и рака; позднее определяют потерю гетерозиготности по АРС и DCC. При тяжелой дисплазии эпителия нередко имеется потеря гетерозиготности по району локализации гена VHL Тяжелая дисплазия эпителия при ХЯК и в спорадической аденоме в дальнейшем идут разными генетическими путями.
Предшествуйте раку поражения
Очаги аберрантыхкрипт являются наиболее ранним морфологическим показателем эпителиальной неоплазии. Если резецированный фрагмент стенки кишки окрасить метиленовым голубым или до операции интенсивно исследовать с помощью эндоскопии, то обнаруживают очаги аберрантных крипт: увеличенные крипты с утолщенным эпителием и уменьшенным количеством слизи. Различают два типа таких очагов: с признаками гиперпластического полипа и высокой частотой мутаций ras-протоонкогена; дис-пластический тип аберрантных крипт (микроаденомы) с мутацией гена АРС. Прогрессия из аберрантных крипт через аденому в рак характеризует карциноге-нез в толстой кишке.
Аденома. Выделяют три типа аденом: трубчатую, ворсинчатую и трубчато-ворсинчатую. Разделение основано на учете соотношения железистых и ворсинчатых структур — 75-80% трубчатых железистых структур, такой же процент ворсинчатых структур или обе структуры. Аденома очень часто возникает в толстой кишке, но цитологический материал из аденом берут редко, т.к. после выявления опухоль обычно удаляют. Вместе с тем, цитологическое исследование может играть важную роль в диагностике скрытого в этих аденомах рака.
Аденома может быть причиной кровотечения или протекает бессимптомно и опухоль выявляют случайно во время эндоскопии. Аденомы толстой кишки можно разделить на 3 группы: приподнятые, плоские, вдавленные. Приподнятые аденомы варьируют от полипа на ножке до «сидячих» опухолей с широким основанием. Плоские и вдавленные аденомы распознают по красноватой слизистой оболочке. Микроскопический диагноз аденомы устанавливают даже при отсутствии выступающего образования, т.к. дисплазия эпителия является диагностическим признаком этого поражения. В отличие от приподнятой и плоской, вдавленная аденома имеет меньшую частоту мутации ras и меньшую тенденцию давать начало АК.
Наиболее частая трубчатая аденома (60 %), выступает над поверхностью (полип на ножке или на широком основании), поверхность сферическая, гладкая, крупнодольчатая; часть опухолей являются плоскими. Ворсинчатая аденома имеет большие размеры (>1 см), наряду с полиповидными формами на ножке или на широком основании наблюдают стелющиеся «ковровые» ворсинчатые аденомы.
При аденоме у больных выше риск развития АК, хотя рак развивается только в небольшом числе аденом. Это основной путь развития экзофитного РТПК. Инфильтративный рак (-40% случаев) может возникать de novo в «визуально» плоской слизистой оболочке. При воспалительной болезни кишки, особенно ХЯК, рак изредка происходит также из плоских поражений с дисплазией эпителия.
Гистологическая картина
Трубчатая аденома представлена тесно расположенными многочисленными округлыми и извитыми железами, а также скудной стромой с тонкостенными сосудами и выраженной лимфоидной инфильтрацией. Дисплазия эпителия умеренная, железистые структуры с дисплазией эпителия занимают 80 % поверхности слизистой оболочки просвета кишки.
Ворсинчатая аденома (рис. 185) содержит много тонких ворсинок с заостренными концами, прослеживающихся от верхушек до основания, которое располагается вблизи мышечной мембраны слизистой оболочки. Длина желез в 2 раза превышает толщину нормальной слизистой оболочки толстой кишки. Микроскопические выступы, напоминают «листья», выстланы железистым эпителием с признаками более выраженной дисплазии; частота озлокачествле-ния -60% случаев.
Трубчато-ворсинчатая аденома представляет собой комбинацию трубчатых, часто кистозно-расширенных желез с прорывом слизи в строму и воспалительной реакцией, и ворсинчатых структур (80%: 20%); иногда видна плоскоклеточная метаплазия эпителия желез; частота озлокачествления -10% случаев.
«Зубчатая» аденома характеризуется зубчатой (напоминающей «пилу») конфигурацией в гиперпластическом (метапластическом) полипе при небольшом увеличении микроскопа, но в эпителии верхней порции крипт, и эпителии слизистой оболочки кишки видны признаки дисплазии; иногда аденома содержит трубчатый и ворсинчатый компоненты; для нее характерны низкий уровень MSI и поврежденная слизь. В любом типе аденомы можно обнаружить бокаловидные клетки, клетки Панета, нейроэндокринные и плоские клетки; иногда они преобладают.
Выделяют аденомы со слабой, умеренной и выраженной дисплазией эпителия. В аденомах со слабой дисплазией эпителия на поверхности иногда видны небольшие папиллярные структуры. В клетках цилиндрической и кубической формы палочковидные и овальные ядра несколько увеличены, расположены преимущественно в один ряд в базальной части клеток, ядерно-цитоплазаматическое соотношение увеличено, по сравнению со зрелым покровно-ямочным и кишечным эпителием. Количество слизи уменьшено, она выявляется в небольших вакуолях или в узкой каемке в апикальной части клетки, содержит нейтральные и кислые гликозаминогликаны; цитоплазма богата РНК; немногочисленные митозы.
В аденомах с умеренной дисплазией эпителия нарастают признаки клеточной и структурной атипии: увеличено ядерно-цитоплазматическое соотношение, гиперхромия ядер и базофилия цитоплазмы, появляется псевдомногорядность, количество слизи снижено еще больше, увеличено число митозов; железы неправильной формы, ветвятся, число папиллярных структур увеличено.
В аденомах с тяжелой дисплазией эпителия больше выражены признаки клеточной и структурной атипии: почкование желез, образование выпячиваний и папиллярных структур в просветах, криброзных структур. Железы неправильной формы, расположены тесно и беспорядочно, часто вплотную друг к другу. Отмечают полиморфизм увеличенных клеток и ядер, много гиперхромных смещенных к апикальной части клетки ядер. Ядерно-цитоплазматическое соотношение высокое, почти полное отсутствие слизи. Редкие вакуоли располагаются в базальной части цитоплазмы. Нарушена полярность, иногда резко выражена псевдомногорядность, много митозов. Бокаловидные клетки редки.
Чаще встречают аденомы с умеренной и тяжелой дисплазией. Возможны разрастания эпителия с признаками атипии не только в виде полиповидных образований (аденом), но и в плоской слизистой оболочке, где они занимают всю ее толщину или расположены на поверхности. Часто очаги дисплазии эпителия бывают мультицентрическими. По существу такая дисплазия представляет экзофитное разрастание эпителия, благодаря чему ее легче выявить при рентгенографии и эндоскопии, она чаще становится объектом морфологического исследования, чем участки дисплазии эпителия в плоской слизистой оболочке.
При ХЯК слабую и умеренную дисплазию трудно отличить от регенераторной пролиферации эпителия. Отличительным признаком последней является тенденция к созреванию и нормальной дифференциров-ке клеток по направлению к поверхности слизистой оболочки, хотя полного созревания не происходит. Тяжелую дисплазию эпителия иногда трудно отличить от рака. Злокачественную опухоль определяют по признакам злокачественности клеток и инвазии: клетки обычно крупные, низкодифференцированные, полиморфные, с большим ядром и крупным ядрышком, часто видны атипические митозы. Если такие клетки расположены лишь в пределах желез, это соответствует редко диагностируемой carcinoma in situ, что свидетельствует о высокой инвазивности большинства форм рака кишки. Поэтому термин carcinoma in situ употреблять не рекомендуют (невозможно отвергнуть инвазию), а лучше диагностировать тяжелую дисплазию эпителия с предположением о переходе в рак. В этих случаях рекомендуют немедленную повторную биопсию. Признаком злокачественности является инвазия в строму, хотя бы маленькая и неглубокая; если опухоль ограничена слизистой оболочкой, то это уже не carcinoma in situ, а внутрислизистый рак. Невозможно определить будущее дисплазии эпителия: обратимое поражение или перейдет в рак. Наиболее точные сведения получают на основании динамического наблюдения. Чаще слабая/уме-ренная дисплазия эпителия регрессирует или остается стабильной, но часть, а также значительное число случаев тяжелой дисплазии, переходит в рак (вероятность перехода составляет 8-75% и выше).
Хотя небольшие плоские или вдавленные аденомы четко контурированы, трудно идентифицировать возникла АК в толстой кишке из предшественника или de novo. Обычно требуется длительный интервал для прогрессии внутриэпителиальной в инвазивную опухоль, что открывает возможности прерывания процесса и уменьшения смертности от рака толстой кишки. ВЭН может развиваться в отсутствие аденомы с пред-существующими поражениями другого типа (гамар-томный полип при ЮП и СПЕ или хронические воспалительные заболевания). Для ЖКТ нет четких критериев различия тяжелой дисплазии эпителия и carcinoma in situ — их объединяют диагнозом ВЭН тяжелой степени, гистологически характеризующейся гиперхромностью и увеличением ядер, вариабельной степенью стратификации ядер, отсутствием полярности. Увеличенные ядра имеют веретенообразную или овоидную форму. Инактивация APC/G-катенинового пути часто инициирует процесс, в результате которого пролиферирующий эпителий превращается в эпителий с признаками дисплазии в дне крипт с постепенным распространением процесса. В аденоме наблюдают ускоренный рост в результате деления клеток в криптах и появление мутаций гена АРС. Легкая или тяжелая степень ВЭН зависит от вовлечения железистых или ворсинчатых структур, нарушения стратификации ядер и выраженности ихатипии.
Наблюдают зависимость между размером аденомы и степенью дисплазии эпителия. Рак развивается в 0.2-2%, особенно низкая частота в аденомах размером <0.5 см; риск возрастает по мере увеличения размера аденомы и больше половины случаев рака возникает при размере >2 см, причем в «сидячей» аденоме риск в 5-10 раз больше. Дисплазия эпителия в аденоме является ключом к диагностике рака — чем тяжелее дисплазия, тем выше риск рака. Другие важные факторы риска включают возраст, пол, локализацию, окружение и, возможно, генетическую чувствительность. Рак из аденомы диагностируют, если опухоль прорастает в мышечную мембрану слизистой оболочки или в подслизистый слой.
Семейный аденоматозный полипоз (САП). Синонимы: аденоматозный полипоз кишки, семейный полипоз кишки, полипоз Bussey-Gardner, синдром Gardner, семейный множественный полипоз, множественный аденоматоз, семейный полипоз толстой и прямой кишки, семейный полипоз ЖКТ, диффузный аденоматоз толстой кишки (чаще используют в отечественной литературе).
САП — аутосомно-доминантное поражение с многочисленными полипами толстой кишки, нередко прогрессирующими в АК. В основе лежит мутация гена АРС (Adenomatous Polyposis Coli; 5q21-22). САП характеризуется полной пенетрантностью и проявляется ~ к 40 годам. Потеря функционального АРС приводит к нерегулируемому накоплению а-катенина и обеспечивает конститутивную экспрессию генов с-MYC и циклина D1 (CDD1). Существуют четкие связи между локализацией мутаций гена АРС и фенотипом САП. Мутации в первой и последней трети гена АРС связаны с затухающим (аттенуированным) поли-позом толстой и прямой кишки, характеризующимся наличием <100 полипов и поздним появлением САП. Мутации после кодона 1444 связаны с увеличением восприимчивости к развитию десмоидных опухолей, а мутации центрального района гена коррелируют с несколькими фенотипами и развитием тысячи полипов в молодом возрасте.
Оценка частоты САП варьирует от 1:7000 до 130.000 новорожденных. На фоне САП возникает <1 % новых случаев РТПК. Классический САП включает не меньше 100 аденоматозных полипов толстой кишки. Гистологическое подтверждение получают только при исследовании нескольких полипов. Сочетание соответствующего анамнеза и обнаружение нескольких аденом достаточно для установления предварительного диагноза. Окончательный диагноз устанавливают при обнаружении мутаций гена АРС (60-80% всех случаев САП). У больных с сомнительной клиникой и неподтвержденным генетическим тестом обнаружение внекишечных изменений (эпидермоидные кисты, остеомы костей черепа, аденомы челюсти, де-смоидные опухоли, железистые полипы дна желудка, гипертрофия пигментного эпителия сетчатки глаза и т.п.) вносит добавочной вклад в диагноз. Полипы толстой кишки являются преимущественно трубчатыми аденомами и напоминают спорадические аналоги; могут локализоваться в любом отделе толстой кишки, однако, как спорадические полипы, чаще расположены в прямой и сигмоидной кишке. Распределение рака аналогично аденоме. АК возникает только в небольшом числе аденом.
САП чаще наблюдают между 10 и 20 годами; число и размеры аденом увеличиваются с возрастом. САП считают облигатным предраком с частотой озлока-чествления 50-80%; средний возраст возникновения рака равен 40 годам, но такой риск с частотой 1 -6% имеется уже в 20-25 лет и иногда даже у детей с САП. Ранняя фаза САП протекает бессимптомно. Специфическими симптомами аденом толстой и прямой кишки являются ректальные кровотечения и диарея, часто сочетающиеся с болями в брюшной полости и выделением слизи.
Реальный метод выявления САП — волоконная сигмоидоскопия, которую следует проводить всем детям в возрасте 10-15 лет, родители которых поражены САП, с интервалом 1 -2 года до 40 лет, если аденомы отсутствуют. Эндоскопия может быть заменена генетическим тестом (мутация гена АРС) в семьях с идентифицированной мутацией. Крайний возраст положительного диагностического теста на САП составляет 20-25 лет, когда еще возможны профилактическая колэктомия/проктоколэктомия. Кроме эндоскопии для обнаружения полипов рекомендуют двойную контрастную бариевую клизму и пищу с барием; для гистологического подтверждения диагноза нередко требуется биопсия.
При САП многие полипы «сидячие», сферические или дольчатые, реже наблюдают крупные полипы на ножке. Полипы появляются в юности и в подростковом возрасте, обычно многочисленные (> 1000), расположены во всех отделах толстой кишки, размеры колеблются, но редко >1 см.
Гистологическая картина: аденомы САП доброкачественные, с одиночными диспластическими криптами, чаще трубчатого, изредка ворсинчатого и труб-чато-ворсинчатого строения; иногда (~5%) выявляют плоские аденомы. Аденомы и АК при САП гистологически идентичны спорадическим. У больных САП в нормальной слизистой оболочке кишки отсутствует пролиферация эпителия и возрастание митотической активности, за исключением аденоматозного эпителия, в котором пролиферация клеток идентична таковой в спорадической аденоме. Изредка определяют внекишечную манифестацию полипов в железах тела и дна желудка; увеличена клеточная пролиферация и дисплазия эпителия, но прогрессия в АК редка.
Проявления САП вне ЖКТ представлены поражением 3 зародышевых листков. При синдроме Гарднера (Gardner, MIM No175100), варианте САП, поражена мезодерма в виде фиброматоза (десмоид брюшной стенки); множественные эпидермоидные кисты кожи лица; солитарные и множественные экзостозы, особенно в длинных трубчатых костях; остеомы костей черепа; дентальные нарушения (зубы отсутствуют, расплавлены корни маляров); пятна врожденной гипертрофии пигментного эпителия сетчатки. Возрастает частота опухолей гипофиза, островков поджелудочной железы, коры надпочечника, папиллярного рака щитовидной железы у женщин, синдрома МЭН2Ь. Развивается глиома (чаще астроцитома) или мультифор-мная глиобластома (эти опухоли обычно сочетаются с ННРТПК>, чем с САП). Синдром Тюрко (Turcot, MIM No276300) включает полипы толстой кишки и опухоли мозга (медуллобластома).
Генетическое тестирование в клинике: в отсутствие скрининга заболевание в семье регистрируют по ряду признаков (потеря веса, истощение, непроходимость кишки, диарея с кровью) и часто обнаруживают РТПК. При организованной системе учета носителя му-тантных генов среди родственников пробанда выявляют до проявления симптомов, проводя генетический тест (идентификация мутантных аллелей гена АРС детекцией в системах усеченных белков АРС) или обследуя кишечник. Генетический тест выявляет носителей мутации ~ в 80 % семей. Единственным доказательством наличия «этиологической» мутации служит обнаружение первого случая заболевания; тестирование других членов семьи имеет почти 100% прогноз. Для обследования кишечника, начиная с 10-12 лет, каждые 1-2 года проводят ректосигмоидоскопию. При заметном полипозе носителям мутации гена предлагают превентивную общую колэктомию.
Ювенильный полипоз: синонимы: генерализованный ЮП, ЮП толстой кишки, ЮП новорожденного, ЮП желудка, семейный ЮП, гамартомный полипоз ЖКТ.
Семейный аутосомно-доминантный синдром с множественными ювенильными полипами ЖКТ, особенно дистального и проксимального отделов толстой кишки, но также антрального отдела желудка и тонкой кишки, особенно ДПК. Вдобавок к РТПК у больных с ЮП (MIM No 174900, 175050) возрастает риск развития опухолей в желудке, ДПК, билиарном тракте и поджелудочной железе.
Критерии диагностики: >5 ювенильных полипов толстой кишки, ювенильные полипы ЖКТ, любое число ювенильных полипов у больных с семейной историей ЮП. ЮП встречают в 10 раз реже, чем САП. Две трети больных поражены ЮП в первой-второй декадах жизни, независимо от пола. ЮП наблюдают с равной частотой в различных частях толстой кишки, число полипов колеблется от 1 до >100.
Клинические симптомы: желудочное кровотечение, кровянистый стул, выпадение полипов из просвета прямой кишки, инвагинация кишки, боли в брюшной полости, анемия. Клизма с контрастным барием и серийная рентгенография верхних отделов ЖКТ демонстрируют дефекты заполнения. Диагностическое и лечебное значение имеют биопсия или удаление полипов при эндоскопии. Небольшой ювенильный полип напоминает гиперпластический полип, а большой обычно имеет четкий стебель, коричнево-красный цвет, округлую форму; может быть эрозирован. В желудке полипы чаще диффузные, реже на ножке.
Большинство больных имеют 50-200 полипов в толстой кишке, чаще размерами <1 см. Слизистая оболочка между полипами интактна и отличается от плотной «ковровой» слизистой оболочки, характерной для САП. Ювенильный полип обычно имеет ножку (при длинной ножке и локализации в дистальном отделе прямой кишки полипы могут выпадать из заднего прохода при натуживании), может быть «сидячим». Реже обычные солитарные ювенильные полипы имеют сферическую гладкую поверхность, багрово-красного цвета, нередко с изъязвлением. Отдельные полипы достигают размера 5 см в диаметре; многодольчатая поверхность разделена глубокими четкими щелями.
Наиболее тяжелые формы ЮП наблюдают у новорожденных с диареей, анемией, гипоальбунемией; такие больные редко живут >2 лет. Риск развития РТПК составляет в кишке -30-40%, в верхних отделах ЖКТ — 10-15%. Типичный возраст больного при РТПК — 34-43 года, при раке верхних отделов ЖКТ — 58 лет.
При гистологическом исследовании в многодольчатом атипическом ювенильном полипе дольки округлые или пальцевидные, с относительным увеличением числа эпителиальных клеток, отечной стромой, густо инфильтрированной лимфоцитами с примесью эози-нофилов; при изъязвлении обычно много лейкоцитов. Железы ветвящиеся, больше мелких пролифератив-ных микротрубочек, чем в классическом солитарном полипе. Дисплазия эпителия редко представлена в спорадическом ювенильном полипе и является результатом инактивации АРС-В-катенинового пути, аналогично генетической основе аденомы.
Рак иногда возникает из аденомы, развившейся в полипе через диспластические изменения. Очаги легкой дисплазии эпителия возникают в половине случаев атипического ювенильного полипа, однако, «чистые» аденомы при ЮП редки. Группы желез с дис-пластическим эпителием видны в донных и в поверхностных отделах крипт. Участки дисплазии иногда увеличиваются, приводя к образованию комбинированной структуры аденома/полип. Аденоматозный компонент имеет трубчатое, ворсинчатое, трубчато-ворсинчатое строение. Здесь чаще наблюдают низко-дифференцированный или слизистый рак.
В 11 -15 % случаев при ЮП обнаруживают врожденные аномалии: поражены сердце, ЦНС, мягкие ткани, ЖКТ, моче-половые органы. У некоторых больных отмечена ганглионейроматозная пролиферация, легочные артерио-венозные малформации, гипертрофическая остеоартропатия.
Генетические особенности. ЮП является ауто-сомно-доминантным заболеванием. Отмечены мутации половых клеток по генам SMAD4/DPC4 (делеции 18q21.1) и BMPR1А опухолевой супрессии.
Полипоз Пейтца-Егерса обсужден в разделе о тонкой кишке (см. выше).
Болезнь Крона. ВЭН легкой и тяжелой степени при болезни Крона часто сочетается с «близким и далеким» инвазивным РТПК. Возрастает частота АК в пери-анальных фистулах, ПР — в слизистой оболочке ануса. Сходно с ХЯК, при болезни Крона диагностируют тяжелую дисплазию эпителия, в области ВЭН выявлены мутации ТР5з и c-KRAS. Генетические особенности см. в разделе тонкой кишки.
Гиперпластический полип (ГП). Синоним: ме-тапластический полип. Гиперпластический полипоз с семейным анамнезом, особенно при больших полипах сигмовидной кишки, надо отличать от спорадического ГП для оценки его связи с РТПК.
Диагностические критерии: 1) не менее 5 гистологически диагностированных ГП в проксимальном отделе сигмовидной кишки, в т.ч. 2 размерами >1 см; 2) любое число ГП той же локализации улиц первой степени родства с больными гиперпластическим полипо-зом; (3) >30 ГП любого размера в толстой кишке.
ГП встречают редко в любом возрасте, обычно бессимптомный; увеличение размера иногда ведет к ректальному кровотечению. Довольно часто сочетается с аденоматозными полипами и РТПК, что требует биопсии и полипэктомии, особенно ГП большого размера, для определения в них опухоли. Небольшие ГП иногда неотличимы от складок слизистой оболочки. Хромовидеоэндоскопия высокого разрешения может выявить звездчатые крипты. Большой ГП имеет вид плоского бледно-розового бляшковидного утолщения или ножку. Поверхность ГП темная, дольчатая, симулирует аденому. Другой вариант — «сидящий» ГП, что макроскопически иногда ошибочно оценивают как ворсинчатую аденому. При любом варианте вдобавок к ГП можно обнаружить несколько аденом. Спорадический ГП связан с возрастанием риска развития рака; предопухолевые изменения включают комбинацию гиперпластического и аденоматозного полипов.
Генетические данные, а также синхронность возникновения гиперпластического полипоза и РТПК поддерживает концепцию последовательности событий: ГП -> аденома -> рак.
При гистологическом исследовании утолщение слизистой оболочки характеризуется глубокими расширенными вытянутыми зубчатыми криптами с проли-ферирующим донным эпителием со складчатостью эпителиальных «хохолков», папиллярными разрастаниями у входа в крипту без признаков дисплазии эпителия, увеличением числа бокаловидных клеток е верхних отделах крипты и на поверхности слизистой оболочки кишки. Базальная мембрана под эпителиальными клетками часто утолщена. Зона пролиферации показывает возрастание клеточное™ и митоти-ческой активности, что иногда ошибочно оценивают как аденому.
Немногие ГП содержат очаги дисплазии эпителия, которые могут напоминать тубулярную, ворсинчатую или «зубчатую» аденому. ГП и «зубчатая» аденома имеют сходный слизистый фенотип, представленный слизью MUC2 в бокаловидных клетках, редукцией кишечной слизи MUC4 и экспрессией желудочной слизи MUC5AC. ГП традиционно считали неопухолевым, но частые ras мутации демонстрируют клональность: также обнаруживают биохимические и эпидемиологические нарушения, характерные для аденомы и АК. Значит ГП может быть опухолевым, но отличается от аденомы и АК отсутствием АРС/В-катенинового механизма.
Генетические особенности. Клональные генетические изменения включают перестройки по короткому плечу хромосомы 1 (1р), мутации гена KRAS и низкий уровень MSI ДНК. При гиперпластическом полипозе MSI наблюдают в областях ВЭН; MSI-H ассоциирована с утерей продукта гена мисматч-репарации ДНК hMLHI. Мутации ТР5з и увеличение иммунореактив-ности белка р53 находят только в высокозлокачественных опухолях и «зубчатых» аденомах.
Воспалительный, лимфоидный и слизистый.полипы не имеют отношения к опухолевому росту.
Синдром Ковден (R. Cowden). Синонимы: болезнь Ковден, синдром множественной гамартомы. При синдроме Ковден (СК) возникают полипы толстой кишки без повышения риска развития рака этой локализации. Аутосомно-доминантное заболевание с множественными гамартомами (MIM No 158350); вовлечены органы, происходящие из 3 зародышевых листков. Классической гамартомой при СК является трихолем-мома; в пораженной семье в 2 раза повышен риск развития рака молочной железы и немедуллярного рака щитовидной железы; чаще возникают поражение слизистых оболочек и кожи, зоб, фолликулярная аденома, фиброзно-кистозная болезнь, липоматозные и ганг-лиоматозные гамартомы ЖКТ, лейомиома матки, макроцефалия, умственная отсталость и диспластическая ганглиоцитома мозжечка (Lhermitte-Duclos). СК обычно возникает после 20 лет; частота 1:1000000 населения в год. В толстой и прямой кишке полипы размерами 3-10 мм, иногда до 2 см, состоят из соединительной и гладкомышечной ткани, изредка жировой ткани; железы нормальные или вытянутые, неправильной формы, но цилиндрический эпителий и бокаловидные клетки без изменений. При СК обнаружены мутации генов PTEN/MMAC1 зародышевых клеток.
Цитологическая картина при полипе и аденоме:
В мазке аденомы, независимо от гистологического строения, имеют сходную картину. Изредка видны папиллярные структуры, подтверждающие ворсинчатую природу аденомы. Спущенные клетки расположены в виде компактных скоплений, относительно однотипные, с нагромождением клеток высокой, цилиндрической формы, обычно с зернистой цитоплазмой. Значительное меньшее количество бокаловидных клеток и слизи. Ядра увеличены, овальные или вытянутые, изредка неправильной формы, гиперхромные, нагромождены, иногда с нарушенной полярностью и увеличением ядерно-цитоплазматического соотношения. Ядрышки разного размера, могут быть значительно увеличены. Видны митозы, однако, атипические формы, также как опухолевый диатез, отсутствуют. В аденоме можно выявить любую степень предопухолевых и опухолевых изменений, от легкой дисплазии до инвазивного рака. Однако мономорф-ные клетки связаны между собой.
Необходимо проводить дифференциальный цитологический диагноз высокодифференцированной инвазивной АК и аденомы с тяжелой дисплазией эпителия (рис. 186-188). В мазке следует оценить в первую очередь клеточность, прочность соединения клеток (когезию), полярность. По сравнению с аденомой, АК характеризуется большим числом и атипией клеток, слабой когезией (возрастание числа изолированных клеток) и частым отсутствием полярности. Дифференциальный диагноз ВЭН и рака важен, ибо пока опухоль не выходит за пределы слизистой оболочки, она не метастазирует.
Таким образом, уверенный диагноз аденомы при цитологическом исследовании не может быть установлен. При наличии в кишке визуализируемого эндоскопически образования слизистой оболочки, а в мазке признаков ВЭН (дисплазии) кишечного эпителия, цитопатолог может установить предположительный диагноз аденомы. Главная задача цитопато-лога определить степень выраженности дисплазии или исключить наличие в аденоме клеток АК, поскольку последнее обусловливает начало лечебных мероприятий.
При цитологическом исследовании полипы также не могут быть верифицированы как таковые. Наличие в материале из иглы тонких вытянутых клеток цилиндрической формы указывает на доброкачественное образование кишки. Соскоб щеткой полипа при колоноскопии (до биопсии ткани) изредка выявляет очаги рака.
Злокачественные опухоли
Рак кишки
Опухоли, пенетрирующие через мышечную пластинку слизистой оболочки в подслизистый слой, считают злокачественными. АК (8140/3) составляет 80% случаев рака толстой и прямой кишки (РТПК), проходит стадию преинвазивных поражений; поэтому теоретически с помощью цитологического скрининга можно снизить заболеваемость и смертность от РТПК. К сожалению, цитологический метод редко используют при массовом скрининге, т.к. эндоскопия ЖКТ, при которой получают цитологически материал, является относительно дорогой манипуляцией и ее проводят лишь при высоком риске развития РТПК.
РТПК несколько чаще диагностируют у мужчин, опухоль редко возникает до 40 лет, за исключением лиц с генетической или приобретенной (хронические воспалительные заболевания кишки) предрасположенностью. АК локализована преимущественно в прямой и дистальном отделе сигмовидной кишки, однако, в последние годы произошло перераспределение локализации и возросла пропорция проксимального рака: опухоли с высоким уровнем MSI и мутацией ras-протоонкогенов все чаще локализованы в слепой, поперечно-ободочной, нисходящей кишке.
Для оценки прогноза рекомендуют отмечать степень дифференцировки, глубину прорастания опухоли, четкость границ опухолевого роста, выраженность лимфоцитарной и фибробластической реакции стро-мы. АК выявляют в 5 % аденом.
В некоторых случаях поражение течет асимпто-матически, особенно если опухоль обнаруживают во время скрининга или диспансерного наблюдения. В связи с кровоизлиянием из опухоли больной жалуется на кровянистый стул. В левой половине кишки циркулярная опухоль препятствует продвижению кала, что приводит к запору, вздутию, тенезмам. Для РТПК характерно недомогание, падение веса, боли в животе, иногда обтурация и перфорация.
Современные лучевые методы позволяют неинва-зивно диагностировать опухоль, установить ее стадию. Клизма с барием выявляет большие новообразования, а воздушно-контрастная рентгенография улучшает визуализацию небольших опухолей. Поперечные срезы при КТ, МРТ, трансректальная ультрасо-нография, иногда сцинтиграфия и позитронно-эмисси-онная томография дают возможность оценить глубину местной инвазии опухоли, наличие регионарных и отдаленных метастазов. При колоноскопии исследуют поверхность слизистой оболочки толстой кишки с биопсией. Хромоэндоскопия улучшает визуализацию плоских поражений.
Различают плоские опухоли («тип II» японских гастроэнтерологов) трех подтипов: На «пластинчатое возвышение»; lib «совершенно плоское»; Не «пластинчатое вдавление», причем вдавленные поражения, несмотря на меньший диаметр, при пенетрации в подмышечный слой имеют неблагоприятный прогноз.
Макроскопический вид опухоли различный: экзо-фитно-грибовидный с широким основанием или эн-дофитно-язвенный с преобладанием внутристеноч-ного роста, диффузно-инфильтративный с небольшим эндофитным ростом, кольцевой (циркулярный) рост и сужение просвета. Выступающее экзофитное поражение нередко суживает просвет. Рак проксимального отдела толстой кишки чаще растет экзофитно, а опухоли поперечно-ободочной и нисходящей кишки — эндофитно-циркулярные. На поперечном разрезе иногда определяют поля некроза, в слизистой АК часто видны участки слизи. Рак с высоким уровнем MSI-H обычно растет циркулярно и в 20% случаев является слизистым.
Опухоль может вовлекать соседние структуры, что зависит от анатомической области. Рак прямой кишки распространяется в органы таза (влагалище — рис. 189,190; мочевой пузырь); РТПК нередко — на серозную поверхность, при перфорации возникает карциноматоз брюшины с пенетрацией мезотелия клетками рака (важная роль принадлежит цитологической диагностике при исследовании асцитичес-кой жидкости). Распространение по лимфатическим и кровеносным сосудам иногда рано приводит к диссе-минации болезни. Лимфогенное распространение не происходит, если не повреждена мышечная пластинка слизистой оболочки и отсутствует инвазия подсли-зистого слоя (в отличие от РЖ, который метастазирует при внутристеночной опухоли). Инвазия воротной вены в области толстой кишки и полой вены в области прямой кишки ведет к гематогенной диссеминации.
В настоящее время стадия опухоли является главным фактором для принятия клинических решений. Неблагоприятный прогноз связан с «сидячей» или изъязвленной опухолью, полиповидным раком с интенсивным поражением окружающих кишку тканей, наличием полной обтурации и перфорации кишки, широкой диссеминации по серозной оболочке. Гистологические признаки неблагоприятного прогноза: глубокая инфильтрация слоев стенки кишки, инфильтраты в инвазивном крае опухоли и картины прорастания опухоли, низкая дифференцировка в перстневидно-клеточном, слизистом, железисто-плоскоклеточном, мелкоклеточном и анапластическом типах рака; мик-роацинарные структуры опухоли, неоангиогенез в опухолевой строме и высокий уровень плотности микрососудов.
Метастазы в многочисленных лимфатических узлах, близких к краю брыжейки, большее расстояние пораженных узлов от первичной опухоли или мата-стазы в ретроградных лимфатических узлах, инвазия в кровеносные и лимфатические сосуды, вовлечение периневральных пространств и внестеночных вен, короткий край хирургической резекции (2-5 см) сочетаются с неблагоприятным прогнозом.
Наличие выраженного воспалительного инфильтрата с лейкоцитами (особенно эозинофилами), лимфоцитами, плазмоцитами, гистиоцитами, тучными клетками, выраженная десмоплазия, гиперплазия паракортикальной Т-лимфоцитарной зоны и В-клеточного зародышевого центра, синусовый гистиоцитоз в регионарных лимфатических узлах, лимфоцитарная реакция вокруг опухоли служат благоприятными признаками прогноза. В качестве маркеров неблагоприятного прогноза в РТПК идентифицирован ряд генетических нарушений: потери по хромосомам 17p,1p,5q, 8p,18q, падение уровня экспрессии гена DCC и p27kipi, суперэкспрессия р53 и циклина А, мутация гена ras, экспрессия вовлеченных в деградацию матрикса ферментов и их ингибиторов (катепсин-L, урокиназа, активатор тканевого плазминогена, тканевые ингибиторы метал-лопротеиназ), экспрессия генов апоптоза (bcl2, bax, surviving), молекул клеточной поверхности (CD44 и варианты, ICAM1, галектин 3) и метаболических ферментов (GLUT1 глюкоза транспортер, мангане-зе-супероксид дисмутаза, тимидилат-синтетаза, орнитин-декарбоксилаза, цикло-оксигеназа 2), деле-ция аллелей по хромосоме 18q.
РТПК с MIS-H метастазирует реже, прогноз более благоприятный, по сравнению с MSS-опухолями.
Гистологическая картина: АК в эпителии или с инвазией только собственной пластинки слизистой оболочки (при отсутстви инвазии через мышечную пластинку слизистой оболочки в подслизистый слой) не метастазирует. Большинство РТПК — это слизепро-дуцирующие АК с разным уровнем железистой диф-ференцировки: от четких железистых структур до солидно растущего анапластического рака. В высо-кодифференцированной и умеренно-дифференцированной АК эпителиальные клетки обычно крупные и высокие, а железистый просвет часто содержит клеточный детрит. Слизистая АК (8480/3) и перстневидно-клеточный рак — 8490/3 (чаще у молодых больных) имеют обычное строение, отмечена большая пропорция опухолей с MSI-H. «Чисто» плоскоклеточный рак (8070/3) в толстой кишке наблюдают очень редко, в основном в дистальной трети прямой кишки. Ороговение выражено слабо или отсутствует, но на границе с заднепроходным каналом чаще развивается орогове-вающий рак. Железисто-плоскоклеточный рак (8560/3) представлен структурами с железистой и плоскоклеточной дифференцировкой.
Медуллярный рак (8510/3), редкая опухоль с пластами эпителиальных клеток и везикулярными ядрами, крупными ядрышками, обильной бледно-розовой цитоплазмой. Строма опухоли инфильтрирована лимфоцитами. Часть опухолей имеет MSI-H. По сравнению с другими низкодифференцированными и недифференцированными формами рака, прогноз опухоли благоприятный.
Недифференцированный рак (8020/3), редкая опухоль, чаще внутристеночная; признаки дифференци-ровки отсутствуют, за исключением того, что можно установить ее эпителиальную природу; нередко характеризуется MSI-H.
Если опухоль имеет сложное строение, то диагноз устанавливают по преобладающему компоненту; если выявлены примерно равные компоненты — то по более низкодифференцированному компоненту.
Другие варианты. Наблюдают веретеноклеточный или саркоматоидный рак (клетки веретенообразной формы, по крайней мере, очагово, экспрессируют ци-токератин). Карциносаркома содержит эпителиальные и гетерологические мезенхимальные компоненты. Опубликованы полиморфноклеточный (гигантоклеточный) рак, хориокарцинома, пигментированный и светлоклеточный рак, рак из стволовых клеток, крип-токлеточный рак (богатый клетками Панета). Известна комбинация разных типов рака.
Степень злокачественности АК (высоко-, умеренно-, низкодифференцированная) оценивают преимущественно на основании вида железистых структур; можно учитывать площадь ткани опухоли, занятой железистыми структурами: >95 %; 50-95 %; 5-50 % соответственно. Первые два варианта являются АК низкой степени злокачественности, а низкодифференцированная АК считается опухолью высокой степени злокачественности. Слизистая АК, перстневидно-клеточный и медуллярный рак относят к низкодифференцированным опухолям. В низкодиференцированной АК необходимо выявить хотя бы несколько железистых структур (трубочки обычно неправильной формы, с нагромождением и разрушением клеток) или слизь. В низкодифференцированных опухолях определяют MSI-H, т.к. ее наличие указывает на лучший прогноз.
Генетические особенности: спектр генетической восприимчивости широк— от аутосомно-доминан-тных наследуемых синдромов с передачей по наследству известных генетических мутаций до слабо изученных вариантов накопления мутаций в семье. У больных синдромом Ли Фраумени с высокой частотой наблюдают спектр мутаций по локусам MIM и ТР5з; синдром наследуется по аутосомно-доминант-ному типу, характерно образование множественных первичных опухолей в детском и юношеском возрасте (превалируют саркома мягких тканей, остеосаркома, рак молочной железы; повышен риск развития опухолей мозга, лейкемии, рака коры надпочечника). У 70% кровных родственников отмечено наследование мутации гена ТР5з, в основном по 175,248,273 кодонам. В семьях с синдромом Ли Фраумени опухоли ЖКТ составляют 7%: преимущественно РТПК, редко РЖ; рак верхних отделов ЖКТ и печени встречают крайне редко (<0.5% опухолей при синдроме Ли Фраумени). Развитие большинства случаев РТПК начинается в эпителии этих отделов кишки, инактивированном по локусу опухолевой супрессии АРС (САП). Некоторые виды рака этой области характеризуются обширными ин-серциями и делециями нуклеотидов в результате индуцируемой MSI.
Наследственный неполипозный рак. Опухоль толстой и прямой кишки (ННРТПК, синдром Lynch) — ау-тосомно-доминантное заболевание (No120435-6) с развитием рака в кишке, рака яичника, эндометрия,
Таблица 18. Суммарные клинические, морфологические, генетические признаки наследственно неполи-позного рака толстой и прямой кишки (синдром Lynch)
- — семейные случаи РТПК и/или рака эндометрия;
- — расширенный риск рака яичников, мочевого пузыря, лоханки почки, тонкой, кишки, желудка, мозга, гепатобилиар-ного тракта, кожи (сальные опухоли);
- — развитие множественного рака в молодом возрасте;
- — признаки аденомы толстой и прямой кишки включают: (1) вариабельное число аденом (одна или несколько); (2) возрастание пропорции ворсинчатых аденом; (3) высокая степень дисплазии эпителия; (4) быстрая прогрессия из аденомы в рак; (5) высокая частота MSI-H.
- — признаки РТПК включают: (1) предпочтительность проксимального отдела толстой кишки; (2) улучшение выживаемости; (3) множественность РТПК; (4) возрастание пропорции слизистых и низкодифференцированных опухолей, опухолей с выраженной лимфоцитарной инфильтрацией и лимфоидными агрегатами по краю опухоли.
тонкой кишки, мочеточника, лоханки почки. Критерии семейного заболевания, представлены в табл. 18.
Предрасположенные к ННРТПК лица имеют высокий (85%) риск развития РТПК, рака эндометрия (50%), других типов рака (15 %). Относительно часто опухоль диагностируют в раннем возрасте (средний возраст 45 лет), в проксимальном отделе толстой кишки (% больных). Синхронный или метахронный РТПК отмечен у трети больных; в >90% случаев выявляют MSI-H. При ННРТПК аденомы могут быть множественными, чаще в раннем возрасте, в них выражен ворсинчатый компонент, выше степень дисплазии эпителия (чем в аденомах общей популяции).
При ННРТПК опухоли сальных желез типичны для синдрома Muir-Torre. Сочетание опухоли мозга с многими аденомами толстой и прямой кишки представляет синдром Turcot, имеющий общую генетическую основу с ННРТПК и САП.
Гистологическая картина. ННРТПК преобладает (-60%) в проксимальной толстой кишке, включая слепую, восходящую, поперечно-ободочную кишку и печеночную связку. ННРТПК и РТПК с MSI-H склонны к циркулярному полиповидному росту, большим образованиям с изъязвлением.
Специфические гистологические признаки ННРТПК не найдены (идентичные признаки находят в 10-15% случаев спорадического РТПК с высоким уровнем MSI-Н). Однако, спорадический рак с MSI-H характерен для пожилых больных без семейного анамнеза рака кишки. ННРТПК и спорадический рак с MSI-H делят на группы, учитывая локализацию и микроскопические признаки:
(1) Проксимальная высоко- и умеренно-дифференцированная слизистая АК, хорошо отграничена; лимфоидный инфильтрат опухоли умеренный, в т.ч. в неслизистых участках. В опухолях с мутациями гена MSH2 обнаруживают слизь.
ная десмопластическая строма отсутствует. Опухоли, которые содержат в строме лимфоидный инфильтрат или лимфоидную реакцию, подобную таковой при болезни Крона, называют медуллярным или «недифференцированным» раком (хотя имеются субклоны клеток с признаками железистой дифференциров-ки). Здесь часто обнаруживают мутацию гена MSH2. При РТПК с лимфоидной инфильтрацией или лимфоидной реакцией часто находят мутацию гена MLH1.
(3) Аденома при ННРТПК: ворсинчатость, ВЭН тяжелой степени указывают на более высокий риск возникновения рака. Чаще встречают Т-лимфоциты (CD3+) и, наоборот, немного цитотоксических клеток (CD8+). Лимфоциты, образующие узелки вокруг опухоли, или в серозной оболочке (Крона-подобная реакция), являются В-лимфоцитами.
Генетические особенности. ННРТПК передается как аутосомно доминантное заболевание, связано с мутациями половых клеток 5 генов репарации ДНК: MSH2, MLH1, РМ51, PMS2, М5Н6. Высока частота первичных мутаций генов, кодирующихTGFRII, IGF2R, ВАХ, E2F-4, MSH3, MSH6 и каспазу 5. Об инвазивном характере ННРТПК свидетельствуют мутации генов MSH2, MLH1, MSH6. Мутации гена MSH2 нередко указывают на высокий риск развития внекишечного рака, по сравнению с мутациями гена MLH1. Мутации гена MSH2, ассоциированы с частым развитием рака эндометрия и поздним возрастом начала заболевания. Проявление MSI-H служит важным биологическим маркером ННРТПК. При этом раке -60% аденом имеют MSI-H. ННРТПК с MSI-H чаще является диплоидным.
Цитологическая картина аденокарциномы. РТПК можно диагностировать цитологически. Клетки получают при эндоскопми или простом ректальном исследовании. Большинство АК толстой кишки локализуется в кишке, достигаемой эндоскопом, где можно произвести биопсию. Цитологический материал, получаемый при колоноскопии, полезен в участках, ниже достигаемых сигмоидоскопом для дифференциальной диагностики полипов, проведения скрининга в группах высокого риска (больных ХЯК). Цитологический метод предпочтителен, по сравнению с тканевой биопсией при эндоскопии, в диагностике поражений и.у больных группы высокого риска, т.к. с его помощью можно обследовать довольно большие участки (~3 см2, по сравнению с 0.2 см2 при биопсии). Цитологическое исследование эффективно используют для обнаружения рака в аденоме.
Формы АК толстой кишки аналогичны АК других отделов ЖКТ. Чаще опухоль высокодифференциро-ванная (рис. 191-194) и умеренно-дифференцированная. В АК прямой кишки нередко клетки и ядра имеют форму «морковки». Большинство опухолей происходит из аденом. Изъязвленные поражения содержат некротический компонент, маскирующий клетки опухоли. Изолированность клеток, отсутствие полярности указывают на далеко зашедший злокачественный процесс. Опухоли с обильной слизью могут привести к псевдомиксоме брюшины.
Дифференциально-диагностический ряд; тяжелая дисплазия эпителия, carcinoma in situ, метастазы (например, рака предстательной железы).
При легкой дисплазии эпителия клетки относительно мономорфные, сцепленные, формируют уплощенные пласты; ядра увеличены, слабо полиморфные с гладкой ядерной мембраной, равномерной структурой хроматина; ядрышки в отдельных клетках. По мере утяжеления степени дисплазии эпителия число изолированных клеток увеличено; полиморфизм ядер и ядерно-цитоплазматическое соотношение возрастают; появляются неровности ядерной мембраны; хроматин неравномерный грубозернистый; ядрышки крупные, множественные; теряется полярность; видны многочисленные митозы.
При АК больше клеток (многоклеточность), особенно изолированных, больше групп клеток с рыхлыми связями и архаичным нагромождением в структурах. Клетки более полиморфные, чем при дисплазии эпителия, с увеличенными гиперхромными ядрами, грубым неравномерным хроматином; множественными увеличенными ядрышками неправильной формы; атипическими митозами. С другой стороны, дисплазию эпителия трудно отличить от реактивно-репараторных изменений.
Эндокринные опухоли
Карциноид слепой, восходящей, поперечно-ободочной кишки (средняя кишка) составляет 8%; нисходящей, сигмоидной, прямой кишки (задняя кишка) 20% карциноидов ЖКТ. За последние 40 лет
частота карциноидов сигмоидной и прямой кишки удвоилась; в ЖКТ карциноид прямой кишки занимает по частоте третье место (после аппендикса и подвздошной кишки). Среди карциноидов толстой кишки в прямой (чаще дистальный отдел) обнаруживают 54% опухолей, в слепой — 20%, реже в других отделах толстой кишки. Средний возраст больных 58-66 лет; в прямой кишке опухоль несколько чаще встречают у мужчин, в толстой — у женщин.
Карциноид толстой кишки чаще диагностируют у больных ХЯК или при болезни Крона, при этом опухоль нередко мультицентрическая. Характерны боли в животе, падение веса и несколько позднее — метастазы в печени; у 5% больных возникает карцино-идный синдром, в 13% случаев опухоль сочетается с синхронными и метахронными некарциноидными опухолями. 50% карциноидов прямой кишки бессимптомные (выявляют при ректоскопии), вторая половина — с ректальным кровотечением, болью, запорами. Мелкоклеточный рак встречают редко.
Карциноид в правой половине толстой кишки крупнее, чем в тонкой и прямой кишке (средний размер 5 см); в прямой кишке представлен подслизисты-ми узлами, иногда полиповидный, часто с интактным покрывающим эпителием, однако, фиксированной стенкой кишки. Опухоли чаще солитарные, расположены выше зубчатой линии на передней/латеральной стенке прямой кишки, размерами <1 см.
ЕС-клеточный карциноид— чаще агрессивная, местно распространяющаяся опухоль с отдаленными метастазами (38% больных). Показатель 5-летней продолжительности жизни равен 25-42%, 10-летней — 10%. Критерии злокачественности: размер >2см, инвазия мышечной пластинки, полиморфизм клеток при гистологическом исследовании, наличие >2 митозов на 10 полей зрения при увеличении микроскопа 400х, анеуплоидия. При карциноиде прямой кишки показатель 5-летней продолжительности жизни выше (72-89%), чем при карциноидах тощей и подвздошной кишки (60%). При размере опухоли <1 см прогноз благоприятный.
Гистологическая картина:
Карциноид из ЕС-клеток, продуцирующий серо-тонин, идентичен по строению карциноиду тощей и подвздошной кишки (см. выше). В опухоли из L-кле-ток преобладают лентовидные картины (тип В), часто сочетающиеся с трубчато-ацинарными и широкими трабекулами с розетками (тип С), и только изредка с солидными гнездами клеток опухоли (тип А). Аргентаффинная реакция чаще отрицательная, аргирофильная— положительная. Выявляют панэндокринные маркеры (нейронспецифическую энолазу, синаптофи-зин,хромогранин); часто имеются глюкагон-подобные пептиды (GLP-1, GLP-2, глицентин) и/или PP/PYY, типичные для кишечных L-клеток; треть опухолей экспрес-сирует серотонин; в 20% случаев небольшое число клеток — соматостатин; небольшие популяции клеток содержат субстанцию Р, инсулин, энкефалин, В-эндор-фин, нейротензин, мотилин. 80 % карциноидов толстой кишки экспрессируют простатическую кислую фосфа-тазу, в отличие от карциноидов других отделов кишки. При ЭМ клетки опухоли содержат округлые и слегка угловатые секреторные гранулы, характерные для нормальных L-клеток кишки. В небольших (<2 см) карци-ноидах прямой кишки из L-клеток Ki-67<1 %, в больших (>2 см) опухолях Ki-67>5 %. Редкие мелкоклеточный и крупноклеточный нейроэндокринный рак имеют гистологическое строение, как в тонкой кишке (см. выше). Генетические особенности не установлены.
Цитологическая картина: карциноиды обычно расположены в глубоких слоях эпителия и поэтому не идентифицируются при исследовании эксфолиа-тивного материала. Цитограмма карциноидов, мелкоклеточного и крупноклеточного рака аналогична таковой карциноидов других отделов (см. выше).
В-клеточная лимфома
Встречают реже, чем в желудке и тонкой кишке, наблюдают те же варианты (за исключением IPSID) первичной ЗЛ толстой кишки (0.2% всех опухолей этой локализации). Независимо от пола, ЗЛ чаще диагностируют у пожилых. НЗЛ Беркитта обнаруживают редко у иммунокомпрометированных больных. Вторичная НЗЛ может распространяться на кишку из других органов. Предрасполагающие факторы воспаление, особенно ХЯК, иммунодефицит. Большинство ЗЛ локализуется в дистальном отделе толстой кишки, прямой кишке и анусе.
Симптоматика сходна с эпителиальными опухолями: часто ректальное кровотечение, диарея, боли в животе, пассажи слизи через прямую кишку, запоры, наличие солидного образования в брюшной полости, падение веса и утяжеление симптомов ХЯК. Опухоль распознают при эндоскопии, чресректальной ультрасонографии, биопсии. КТ и клизма с барием помогают определить стадию болезни.
ЗЛ чаще представлена выступающим образованием с глубокой инвазией стенки кишки. Диффузная В-крупноклеточная НЗЛ, НЗЛ Беркитта формируют большие образования со стриктурами и изъязвлением с вовлечением длинных сегментов кишки. Мальтома длительный период остается локализованной, но может вовлекать регионарные лимфатические узлы. Мантийная НЗЛ представлена изолированным образованием или множественными полипами, часто поражает селезенку, внебрюшные лимфатические узлы, костный мозг; в области соединения подвздошной и слепой кишки «полипы» имеют размеры 0.5-2 см, иногда жрупные. Факторы прогноза сходны с таковыми в тонкой кишке.
Гистологическая картина: гистологические особенности и иммунофенотип мальтомы, мантийной ЗЛ, диффузной В-крупноклеточной ЗЛ, Беркитта и Беркит-та-подобной ЗЛ представлены в m.V и в разделе о тонкой кишке. Иногда здесь обнаруживают иммунобласт-ную ЗЛ плазмоцитоидного типа (этот подтип ЗЛ связан с вирусом Эпштейна-Барра и мутациями Т5з), клетки экспрессируют bcl-б, CD138 (синдекан-1); белки, связанные с вирусом Эпштейна-Барра; латентный мембранный белок (LMP-1). ЗЛ из мелких клеток с расщепленными ядрами и центробластная ЗЛ экспрессируют bcl-б; CD138 и LMP-1 отсутствют. Иммунобластная ЗЛ при ВИЧ не экспрессирует bci-6, но дает положительную реакцию на CD138 и LMP-1. Цитогенетические маркеры мантийной ЗЛ: транслокации t(11;14)(q13;q32), которые дерегулируют экспрессию bcl-1 онкогена, локализованного на хромосоме 11. Перестройки выявляют при Саузерн-блоттинге, ПЦР, FISH.
Мальтому необходимо отличать от болезни Уипла (G.H.Whipple, 1907), распространяющейся на другие органы (лимфоаденопатия, артриты, поражение центральной нервной системы) с характерным появлением в ткани многочисленных крупных макрофагов, содержащих актиномицеты Tropherima Whippelii.
Мезенхимальные опухоли
Диагностируют первичные доброкачественные и злокачественные опухоли мягких тканей (липома, лейомиома, лейомиосаркома, гемангиома, лимфан-гиома, гемангиоэндотелиома, саркома Капоши, анги-осаркома — рис.195-198; нейрофиброма — рис.199-202; шваннома, ганглионеврома).
Саркомы составляют 1 % злокачественных опухолей толстой кишки, несколько чаще наблюдают у женщин, преимущественно в шестой-восьмой декаде жизни. Для мезенхимальных опухолей характерна предрасположенность к локализации в слизистой оболочке и подслизистом слое. Клетки веретенообразной формы обычно экспрессируют CD31, CD34; актин, десмин, c-kit отсутствуют
Показатели продолжительности жизни при ЖКСО толстой кишки несколько выше, чем при ЖКСО тонкой кишки, и ниже, чем при ЖКСО пищевода и желудка. Детали и принципы цитологической диагностики см. гл. IV, V.
Вторичные опухоли: в толстую кишку прорастают опухоли предстательной железы, матки, яичников, влагалища. Иногда первичную опухоль имитируют метастазы других органов.