Опухоли пищевода

Доброкачественные эпителиальные опухоли

Плоскоклеточная папиллома (8052/0)

Редкая доброкачественная опухоль из гиперпла-зированного стратифицированного зрелого плоского эпителия, покрывающего пальцевидные выросты с фиброваскулярным стержнем из lamina propria. Обычно одиночное полиповидное поражение, мягкое, четко отграниченное, размерами > 5 мм, изредка гигантского размера (до 5 см), локализованное в дистальном и среднем отделах пищевода. Озлокачествле-ние наблюдают исключительно редко. Цитологическая диагностика опухоли не возможна.

Синдром полипоза

Полипы при синдроме Пейтца-Егерса (СПЕ), юве-нильном полипозе (ЮП), синдроме Ковдена (СК) обычно являются частью врожденного полипозного синдрома (детально см. в гл. VI) и наследуются по ауто-сомно-доминантному типу. При этих синдромах озло-качествление наблюдают очень редко, однако, у некоторых больных отмечена склонность к образованию опухолей желудка и дистального отдела кишечника. Генетические особенности см в гл. VI.

Злокачественные эпителиальные опухоли

Рак пищевода

Проблема РП остается актуальной в разных регионах мира. Морфологически и этиологически разли-чают плоскоклеточный рак (ПРП) и аденокарциному АКП). Как уже отмечено («Введение»), развитию ПРП обычно способствует многолетнее курение, алкого-лизм, хроническое повреждение слизистой оболочки пищевода горячей жидкостью и пищей; опухоль час-то связана с G:C>T:A мутациями гена ТР5

АКП чаще локализована в дистальном отделе пи-щевода и возникает преимущественно у женщин раз-витых стран. Основным этиологическим фактором АКП является хронический ПЖР с развитием сли-зистой оболочки Баррета, часто предшествующей опухоли.

Плоскоклеточный рак

В разных географических зонах ПРП характеризуется различиями показателей частоты и смертности у лиц разного пола. В Западных странах частота опухоли не превышает 5 случаев болезни у мужчин и 1 случай у женщин на 100.000 населения. Выше заболеваемость в некоторых районах Франции, Норвегии, Италии, еще выше в Иране, Центральном Китае, Южной Африке, Бразилии. ПРП исключительно редко возникает в воз-расте до 30 лет (средний возраст — 65 лет).

ПРП локализован преимущественно в средней и нижней трети пищевода; только ~15% опухолей раз-вивается в верхней трети органа. Поверхностный ПРП обычно протекает без симптомов и опухоль выявляют случайно во время эндоскопии. Наиболее частые симптомы инвазивного ПРП: дисфагия, падение веса, эпигастральные и ретростернальные боли, регургитация, связанная с сужением просвета пищевода опухолью.

При эндоскопии поверхностный ПРП обычно представлен небольшим возвышением или поверхностным углублением слизистой оболочки. Макроскопически различают плоский, полиповидный и язвенный типы опухоли. Полезна хромоэндоскопия с толуидиновым синим (интенсивно окрашивает участки, богатые ДНК и РНК, где >ядер, по сравнению с нормальной слизистой оболочкой) или распылением раствора Люго-ля (окрашивает гликоген в нормальном эпителии; не окрашены участки с предопухолевыми и опухолевыми изменениями, воспалением).

Глубокую опухолевую инфильтрацию и параэзофа-геальные лимфатические узлы обнаруживают с помощью высокочастотной эндоскопической ультрасоног-рафии. При этом РП представлен отграниченным или диффузным утолщением стенки с преобладанием сниженных или гомогенных эхосигналов. При пенетрации опухоли в стенку пищевода и выходе в окружающие ткани эндоскопическая ультрасонография выявляет разрушение слоев стенки органа.

При инвазивном ПРП использование КТ/МРТ дает информацию о местных изменениях и распространении опухоли. Рост опухоли в стенке пищевода сопровождается отеком с инвазией или без инвазии в окружающие органы. Иногда увеличены шейные, медиастинальные и абдоминальные лимфатические узлы.
Макроскопический вид опухоли зависит от стадии процесса. В ранней стадии ПРП полиповидный, уплощенный; инвазивный ПРП имеет вид грибовидного, язвенного, инфильтративного поражения. Грибовидная опухоль растет экзофитно, язвенная — преимущественно внутристеночно с центральным изъязвлением и приподнятыми краями язвы. Инфильтративная опухоль также растет внутристеночно с небольшим дефектом слизистой оболочки.

Для опухоли в пределах слизистой и подслизистой оболочки используют термин «поверхностный» ПРП, независимо от наличия метастазов в региональных лимфатических узлах; рак с поражением подслизис-того слоя метастазирует в лимфатические узлы в трети случаев. Опухоль, поражающую слои глубже подсли-зистого, считают инвазивным ПРП. Многоочаговость при ПРП равна 15-30%.

У больных с местно ограниченным заболеванием опухоль считают потенциально курабельной (при комбинированной хирургической, лучевой и муль-тимодальной терапии); в инвазивной стадии заболевания (метастазы за пределы региона или инвазия в органы дыхания) лечение является паллиативным. ВЭН тяжелой степени и ПРП в пределах слизистой оболочки могут быть излечены эндоскопической резекцией. При опухоли в пределах подслизистого слоя или более выраженной стадии и риске развития метастазов в лимфатических узлах > чем в 30% случаев эндоскопическое лечение не показано.

Наиболее частым местом метастазирования ПРП являются региональные лимфатические узлы: при раке в пределах слизистой оболочки — 5 % случаев, в пределах подслизистого слоя >30%, при раке с поражением соседних органов и тканей — 80 % случаев. Опухоль верхней трети пищевода чаще метастазирует в шейные и медиастинальные лимфатические узлы, опухоль средней трети пищевода — в медиастинальные, шейные и верхне-желудочные лимфатические узлы; рак нижней трети пищевода — в нижне-медиастиналь-ные и абдоминальные лимфатические узлы. При гематогенном метастазировании часто поражены легкие и печень, реже — кости, надпочечники, мозг. С помощью иммуноморфологических методов метастазы ПРП в костном мозгу найдены в 40% наблюдений.

При ПРП показатель 5-летней продолжительности жизни не превышает 10%. Успешное лечение возможно только при поверхностном ПРП. Продолжительность жизни варьирует в зависимости от стадии, в которой установлен диагноз опухоли, полученного лечения, морфологических особенностей, общего состояния здоровья больного и молекулярных особенностей опухоли.

Мутации и изменение функций генов опухолевой супрессии (р53, Rb), эпидермального фактора роста и его рецептора (EGFR), некоторых онкогенов (с-егЬВ2, с-тус и int-2) и регуляторов клеточного цикла (р16, р15, Cyclin D1) способствуют повышению пролифе-ративного потенциала, развитию инвазивных и метастатических свойств ПРП. Больные с диплоидным ПРП обычно живут дольше, чем с анеуплоидными опухолями. Уровень хромосомной нестабильности клеток ПРП также коррелирует с продолжительностью жизни больных.

Глубокая инвазия, особенно в сосуды, наличие региональных и отдаленных метастазов, независимо от распространения первичной опухоли указывает на неблагоприятный прогноз. Значима степень вовлечения удаленных лимфатических узлов и костного мозга (микрометастазы выявляют иммуногистохимически). Инфильтрация лимфоцитами свидетельствует о более благоприятном прогнозе.

Гистологическая картина. При гистологическом исследовании плоскоклеточной carcinoma in situ атипические клетки наблюдают во всей толще эпителия без явного созревания клеток поверхностного эпителия. Как уже отмечено выше, тяжелая дисплазия и carcinoma in situ включены в рубрику ВЭН тяжелой степени, которая может иметь несколько клинических особенностей.

ПРП определяют как проникновение клеток опухоли через базальную мембрану эпителия в lamina propria и более глубокие слои. Опухоль растет вертикально и горизонтально в соседние участки нормальной слизистой оболочки. Рак инфильтрирует мышечный слой, затем адвентицию, инвазирует соседние органы и ткани, особенно трахею и бронхи, в конечном счете, может сформировать пищеводно-трахеальный или пищеводно-бронхиальный свищ. Степень полиморфизма ядер, ороговения клеток, диспластической или воспалительной реакции стромы резко варьируют. Различают высокодифференцированный (орого-вевающий и низкодифференцированный (неороговевающий ПРП.

Бородавчатый рак

Бородавчатый рак является редким вариантом ПРП. Макроскопически имеет вид экзофитного бородавчатого («цветная капуста») или папиллярного образования в любой части пищевода. Гистологически представлен четкой папиллярной опухолью из высо-кодифференцированных ороговевающих эпителиальных клеток с минимальной атипией. Растет медленно, инвазию наблюдают на ограниченном участке, имеет очень низкий потенциал метастазирования.

уста») или папиллярного образования в любой части пищевода. Гистологически представлен четкой папиллярной опухолью из высо-кодифференцированных ороговевающих эпителиальных клеток с минимальной атипией. Растет медленно, инвазию наблюдают на ограниченном участке, имеет очень низкий потенциал метастазирования.

Веретеноклеточный рак

Веретеноклеточный рак  — ПРП с саркоматоидным веретеноклеточным компонентом. Синонимы: карциносаркома, псевдосаркоматозный ПРП. Макроскопически напоминает полип. В большинстве случаев виден постепенный переход между эпителиальным и саркоматозным компонентами опухоли. Зрелые веретенообразные клетки формируют костные, хрящевые и гладкомышечные структуры. Иммуногистохимически и ультраструктурно в веретенообразных клетках выявлена разная степень эпителиальной дифференцировки (саркомато-идный компонент, по-видимому, является метапластическим).

Базалоидныйрак

Базалоидныйрак — редкий вариант ПРП, идентичный базалоидному ПР верхнего отдела дыхательного тракта. Представлен компактно расположенными клетками с гиперхромными ядрами и скудной базофильной цитоплазмой, картинами солидного роста, мелкими железистоподобными структурами и очагами комедоподобного некроза. Эта опухоль связана с ВЭН, инвазивным ПРП или островками плоскоклеточной дифференцировки среди базалоидных клеток. Базалоидный ПРП характеризуется высокой степенью апоптоза; прогноз аналогичен обычному ПРП. Градация степени злокачественности ПРП традиционно базируется на митотической активности, анизокариозе и степени дифференцировки клеток.

При высокодифференцированной опухоли клеточные и структурные признаки сходны с таковыми в нормальном плоском эпителии пищевода. Преобладают крупные дифференцированные ороговева-ющие плоские клетки. Наличие ороговения интерпретируют как признак высокой дифференцировки, хотя в норме плоский эпителий пищевода является неороговевающим. При низкодифференцирован-ной опухоли преобладают клетки типа базальных с высокой митотической активностью. При умеренно-дифференцированной опухоли (% всех ПРП) критерии зависят от взгляда исследователя. При недифференцированном раке с помощью ультраструктурных и иммуногистохимических методов в части случаев обнаруживают признаки плоскоклеточной дифференцировки.

Цитологическая картина. Цитологическая диагностика ПРП, как и других опухолей ЖКТ, основана на принципиальном положении о том, что цитологическая картина отражает особенности гистологического строения РП. В частности, при цитологическом, как и при гистологическом исследовании, диагностика ПРП базируется на обнаружении в клетках злокачественной опухоли клеточных, структурных и функциональных признаков плоскоклеточной дифференцировки (табл. 7).

Таблица 7. Признаки плоскоклеточной дифференцировки при гистологическом и цитологическом исследовании

Признаки дифференцировкиВ гистологическом препаратеВ цитологическом препарате
КлеточныеПолиморфные клетки, напоминающие клет­ки  поверхностного и  шиловидного слоев покровного плоского эпителия (полигональ­ная светлая цитоплазма с отростками, округ­лое или овальное центрально расположен­ное ядро)Полиморфные полигональные и округло-оваль­ные клетки с центрально расположенными ги­перхромными ядрами; часть клеток с призна­ками ороговения, в т.ч. раннего (в небольшой округлой клетке с относительно крупным «мо­лодым» ядром отложение кератогиалина в ци­топлазме и частичного (только по периферии цитоплазмы, что придает ядру «серповидную» форму), а клеточной оболочке вид «двойного контура»; безъядерные четко контурированные клетки-тени (роговые чешуйки)
СтруктурныеСтратификация клеточных рядов (на грани­це со стромой базальная ориентация кле­ток рака, остальные ряды клеток напомина­ют дифференцировку слоев многослойного плоского эпителия); межклеточные мостики; картины, напоминающие паракератоз; рако­вые «жемчужины», ветвящиеся и анастомо-зирующие тяжи клеток рака)Комплексы клеток рака с сохраненными меж­клеточными мостиками и примесью вытянутых клеток с вытянутыми ядрами по периферии; из­редка раковые «жемчужины», комплексы в виде «булыжной мостовой» и в виде пласта, характер­ного для плоского эпителия.
ФункциональныеОтложение кератогиалина в клетках или вне-клеточно в виде гомогенных роговых массДиагностическое значение имеет только внут­риклеточное отложение кератогиалина с обра­зованием гомогенной, непрозрачной, уплотнен­ной («стекловидной»), четко контурированной, ярко окрашенной цитоплазмы (розовой при применении гематоксилина-эозина; голубой по Лейшману; оранжевой по Папаниколау).

Хотя такое подразделение признаков, в известной мере, условно, оно не противоречит пониманию биологического феномена «дифференцировки» (Н.А. Кра-евский и соавт., 1993). В цитологических препаратах признаки плоскоклеточной дифференцировки характеризуются рядом особенностей.
Установление диагноза ПРП осуществляют в 3 этапа: (1) диагностируют дисплазию эпителия, оценивая ее степень; (2) при тяжелой дисплазии проводят дифференциальный диагноз между ней и клетками рака; (3) при раке — оценивают в клетках злокачественной опухоли признаки плоскоклеточной дифференцировки.

К клеточным признакам плоскоклеточной дифференцировки относят сходство клеток рака с клетками поверхностного и шиловидного слоев покровного плоского эпителия: полигональная форма и округло-овальное центрально расположенное ядро в относительно обильной цитоплазме, которая нередко имеет отростки, связывающие клетки друг с другом (межклеточные мостики).

К структурным признакам плоскоклеточной дифференцировки относят: стратификацию клеточных рядов с намечающейся полярностью клеток; межклеточные мостики; картины, напоминающие паракератоз; роговые «жемчужины»; своеобразный тип роста в виде ветвящихся и анастомозирующих тяжей клеток рака.

Важно учитывать, что при приготовлении мазка существующие в цельной ткани пространственные взаимоотношения клеток в значительной мере нарушаются и тканевые структуры опухоли представляют собой лишь частично сохранившиеся фрагменты структур, наблюдаемых в гистологическом препарате.
Выявляемая при гистологическом исследовании стратификация рядов клеток, в мазке проявляется комплексами с примесью вытянутых клеток рака по периферии. При приготовлении мазка базально ориентированные клетки располагаются на стекле боковой поверхностью и представлены как элементы вытянутой формы (длинная ось ориентирована параллельно остальным клеткам комплекса).

К структурным признакам плоскоклеточной дифференцировки в гистологическом и цитологическом препарате следует отнести формирование клетками однослойного пласта (клетки расположены в одной плоскости рядом друг с другом). В мазке обнаруживают межклеточные мостики, являющиеся характерным признаком плоскоклеточной дифференцировки. В гистологических и цитологических препаратах одинаково хорошо видны своеобразные структуры из концентрически расположенных ороговевающих клеток с нарастанием степени ороговения к центру структуры: раковые «жемчужины», «луковицы».

В нормальном эпидермисе ороговение приводит к постоянному вытеснению ядра откладывающимся кератогиалином и в поверхностных рядах рогового слоя клетки представляют собой безъядерные чешуйки. При патологических процессах в таких клетках ядра иногда сохранены (паракератоз).

При ПРП в мазках встречают комплексы клеток рака в виде «булыжной мостовой» (структурный признак плоскоклеточной дифференцировки), что связано с компактным расположением клеток опухоли, сходных с клетками шиповидного слоя покровного плоского эпителия. Характерный для ПР тип роста в виде ветвящихся и анастомозирующих тяжей из клеток опухоли, выявляемых гистологически, в мазке оценивают лишь косвенно на основании частоты обнаружения опухолевых комплексов большого размера.

Функциональные признаки плоскоклеточной дифференцировки связаны с сохранением в клетках рака функции выработки кератогиалина. В срезе, окрашенном гематоксилином-эозином, цитоплазма содержит гомогенные ярко розовые роговые массы; нередко эти массы расположены вне клеток. В цитологических препаратах отложение кератогиалина проявляется образованием непрозрачной, гомогенной, уплотненной, рефракторной, четко контури-рованной, зернистой или пластинчатой цитоплазмы, приобретающей «стекловидный» блеск. Иногда вокруг ядер видны рефракторные концентрические кольца ороговения или в «хвосте» цитоплазмы скрученные тянущиеся агрегаты из филаментов (спирали Herxheimer — для лучшей оценки этого признака частично прикрывают диафрагму микроскопа). Типична яркая окраска (розовая при применении гематоксилина-эозина; голубая по Лейшману; желто-оранжевая по Папаниколау). В одном и том же мазке окраска цитоплазмы может варьировать от голубой до розовой и ярко оранжевой. Базофильные клетки опухоли часто преобладают в соскобах при эзофагоскопии. Четкие межклеточные мостики также имеют диагностическую значимость.

Прослеживают разные стадии (степень) процесса ороговения: ранняя стадия — в небольшой округлой клетке с относительно крупным «молодым» ядром видны признаки отложения кератогиалина в цитоплазме; стадия частичного ороговения — отложение кератогиалина в периферических участках цитоплазмы (эктоплазме), при этом четкая граница эндо- и эктоплазмы придает клеточной оболочке вид «двойного контура», или отложение кератогиалина преимущественно на одном полюсе цитоплазмы со сдавлением ядра, приобретающего «серповидную» форму; стадия полного ороговения — распад (кариорексис) и растворение (кариолизис) ядра с появлением безъядерных четко контурированных клеток-теней (роговые чешуйки). Ороговевающие клетки часто крупные и имеют низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение. В отличие от гистологического препарата, в мазке достоверная идентификация внеклеточных роговых масс невозможна.

Таким образом, при плоскоклеточном раке в мазках с достаточно высокой степенью воспроизводимости (89%) сохраняется почти весь «набор» клеточных, структурных и функциональных признаков плоскоклеточной дифференцировки. Цитологический диагноз ПРП обычно устанавливают на основании обнаружения нескольких признаков плоскоклеточной дифференцировки, изредка на основании одного признака. Чем больше признаков плоскоклеточной дифференцировки обнаруживают в мазке, тем более достоверен цитологический диагноз. Диф-ференцировка ПРП варьирует от высокой до умеренной и низкой степени.

Высокодифференцированный (ороговевающий) ПРП

Эта опухоль имеет наиболее характерную картину, т.к. в 90% наблюдений отчетливо зыражено большинство признаков плоскоклеточной дифференцировки. Обычно цитологический диагноз устанавливают на основании обнаружения прямых признаков ороговения. Раковые комплексы в виде жемчужин», «булыжной мостовой» патогномоничны для ороговения, однако, обнаруживаются редко (<5 % наблюдений), следовательно, менее информативны. Чем больше выражено ороговение, тем больше оп-эеделяется изолированных клеток опухоли.

Если плоскоклеточная дифференцировка выражена нечетко, при установлении диагноза могут помочь характерные дополнительные признаки. Наиболее информативным среди них является резкий полиморфизм клеток и ядер: по размерам — от мелких до гигантских; форма клеток варьирует от округлых до причудливых в виде «ракетки», «головастика», ленты», «змеи»; форма ядер — от округлых до овальных, треугольных, неправильной, причудливой формы, «палочковидных», в виде «чернильной кляксы». Характерны гиперхромность, неравномерно-круп-ноглыбчатая структура хроматина.

Почти в 50% случаев видна многоядерность. В клетках ороговевающего ПРП ядрышки чаще едва заметны или не видны. Характерно сравнительно низкое (нетипичное для злокачественной опухоли) ядерно-цитоплазматическое соотношение. Митозы, включая атипические, обнаруживают редко. Фон мазка часто некротический зернистый. Инфильтрирующая опухоль обычно сочетается с диатезом.

Таким образом, если в мазке выявлены клеточные и структурные или только клеточные признаки плоскоклеточной дифференцировки (основание для диагноза ПРП), а признаки ороговения отсутствуют, то предположение о степени дифференцировки рака высказывают на основании информативных дополнительных признаков. Формулировка диагноза при наличии в клетках злокачественной опухоли признаков ороговения: «ороговевающий (высокодифференцированный) плоскоклеточный рак»; при отсутствии прямых признаков ороговения используют характерные дополнительные признаки; диагноз имеет следующую форму «плоскоклеточный рак, вероятно, ороговевающий» или «плоскоклеточный рак БДУ».

Читайте также:  Дифференциальная диагностика репаративно-регенераторной атипии, дисплазии эпителия и рака органов жкт

Низкодифференцированный (неорговевающий) ПРП

В известном смысле, термин «неороговевающий» является неправильным и применяется ошибочно. Клетки этой опухоли вырабатывают кератогиалин (в значительно меньшем количестве, чем клетки ороговевающего рака), обусловливающий плотность цитоплазмы с четким контуром (важный признак плоскоклеточной дифференцировки в световом микроскопе). При ультраструктурном (тонофиламенты и тонофиб-риллы) и иммунноцитохимическом исследовании это тяжелый кератин; наоборот, при ороговевающем ПРП обнаруживают легкий кератин.

При «чистом» неороговевающем ПРП отсутствуют «жемчужины» и злокачественные плоские клетки причудливой формы. Однако, имеются редкие клетки с признаками дискератоза (редкие изолированные ороговевающие клетки) и изредка структуры «клетка-в-клетке» (признак «каннибализма»).

При исследовании материала эзофагоскопии предположительный диагноз неороговевающего ПРП в ряде случаев возможен в следующей форме: «плоскоклеточный рак, вероятно, неороговевающий вариант». Комплексы образуются чаще, чем при ороговевающем ПРП; характерны трехмерные пластнеправильной формы. Комплексы состоят из крупных округлых или полигональных клеток с центрально расположенным ядром, относительно четко контурированной цитоплазмой и примесью вытянутых клеток рака и вытянутых «голых» ядер по периферии; видны характерные для плоского эпителия пласты, в которых удается обнаружить межклеточные мостики; часто выявляют также одиночные клетки.

При цитологической диагностике неороговевающего ПРП важно констатировать: (1) отсутствие в мазке признаков железистой дифференцировки и распространенных выраженных признаков ороговения; (2) наличие клеточных и структурных признаков плоскоклеточной дифференцировки.

Установлению правильного диагноза помогает учет характерных дополнительных признаков. По сравнению с ороговевающим ПРП, клетки неороговевающе-го рака крупные, чаще наблюдают значительно более однотипные гиперхромные центрально расположенные крупные ядра с неровной мембраной, более различимой неравномерной грубой крупноглыбчатой структурой хроматина, одним или несколькими крупными ядрышками, более высокое ядерно-цитоплаз-матическое соотношение (индекс =1.11), т.е. увеличенные ядра сочетаются с относительно небольшим количеством цитоплазмы. Чаще выявляют митозы. Пикнотические ядра и некроз нехарактерны для не-ороговевающего ПРП.
Цитоплазма менее плотная и менее четко конту-рированная, чем при ороговевающем ПРП, однако, эти признаки значительно лучше выражены, чем при АКП; при окрашивании азуром-эозином по Лейшману цитоплазма голубоватая, по Папаниколау — часто голубовато-зеленого цвета, диффузная оранжефилия не видна, но выявляют редкие клетки оранжевого цвета с признаками дискератоза. Вобщем, плотная цитоплазма с четкими контурами является важным признаком плоскоклеточной дифференцировки даже в низко-дифференцированных опухолях.
Таким образом, для дифференциальной диагностики с ороговевающим ПРП наиболее важно преобладание крупных полигональных и округлых клеток с относительно крупными округлыми ядрами, содержащими крупные ядрышки; более высокое ядерно-ци-топлазматическое соотношение, меньший полиморфизм клеток и ядер, большее число митозов, более редкое наличие некротических масс.

Из перечисленных выше гистологических вариантов ПРП в предположительной форме цитологически диагностируют веретеноклеточный и базалоидный варианты опухоли.
Из перечисленных выше гистологических вариантов ПРП в предположительной форме цитологически диагностируют веретеноклеточный и базалоидный варианты опухоли.

Веретеноклеточный вариант ПРП

В мазке представлена комбинация веретенообразных и полигональных клеток. Веретенообразные клетки образуют рыхлые комплексы или располагаются изолированно, напоминают клетки саркомы, иногда очень полиморфные, с большим числом атипических митозов. Признаки ороговения в цитоплазме отсутствуют по определению; в противном случае веретенообразные клетки просто оценивают как принадлежащие ороговевающему ПРП. Наличие эпителиальной дифференцировки в верете-ноклеточном компоненте можно подтвердить при иммуноцитохимическом исследовании (кератин, эпителиальный мембранный антиген). При отрицательной иммуногистохимической или иммуноцитохими-ческой реакции на эпителиальные маркеры такую опухоль трудно отличить от саркомы. Для классификации опухоли определяющее значение имеет площадь, занимаемая веретеноклеточным компонентом. Формулировка диагноза: «плоскоклеточный рак, вероятно, неорговевающий варианте примесью веретенообразных клеток».

Базалоидный вариант ПРП

Этот вариант неорого-вевающего ПРП можно диагностировать цитологически в предположительной форме, когда наряду с клетками, характерными для неороговевающего варианта ПРП, обнаруживают комплексы их многочисленных мелких клеток опухоли с гиперхромными ядрами (так называемых базалоидных клеток), напоминающих таковые при базальноклеточном раке кожи. Формулировка диагноза: «плоскоклеточный рак, вероятно, неороговевающий вариант с примесью базалоидных клеток».

Генетические особенности ПРП

При ПРП выявлены мутации генов супрессоров опухолевого роста, факторов роста и их рецепторов, некоторых онкогенов. В табл. 8 представлены гены, проявляющие ассоциацию с развитием ПРП.

Обнаружение молекулярно-генетическими методами (ПЦР, Вестерн-блоттинг и другие) изменений структуры и функции генов, связанных с ПРП, можно использовать для диагностики опухоли и определения ее прогноза.

Дифференциально-диагностический ряд: язвенный эзофагит и грибковая инфекция (особенно, ас-пергиллез) с «воспалительной атипией» и регене-раторно-репараторными изменениями плоского

ГенФункцияИзменения при ракеКомментарий
ТР53Супрессор опухолевого роста: арест кле­точного цикла на стадии G1, апоптоз, генетическая стабильностьТочковая мутация, потеря гетерозиготностиМутации определяются на стадии ВЭН
р1б,р15Ингибитор циклинзависимых киназ (CDK)Потеря гомозиготности20-40%случаев ПРП
ARF/CDKN2Контроль клеточного циклаМетилирование промотора20-40% случаев ПРП
Cyclin D1Контроль клеточного циклаАмплификацияПоздние стадии ПРП
EGFRСигнальная трансдукция (мембранная тирозинкиназа)Амплификация, ГиперэкспрессияРанние стадии ПРП
с-тусФактор транскрипцииАмплификация
RbКонтроль клеточного циклаПотеря гетерозиготности, отсутствие экспрессии
ТОССупрессор опухолевого роста: упорядо­ченная структура плоского эпителияПотеря гетерозиготностиСочетание   с   аутосомно-до-минантным тилозом
FEZ1Фактор транскрипцииПрекращение транскрипции
DLC1Подавление ростаПрекращение транскрипцииСочетание с ПРП и раком легкого
ECRG1Супрессор опухолевого роста: арест кле­точного цикла на стадии G1Прекращение транскрипции

эпителия или атипическим паракератозом, симулирующим ПРП.

При «воспалительной» реактивной атипии отмечают полиморфизм клеток и ядер, гиперхромию, мелкие ядрышки, ороговение цитоплазмы. Однако, обычно клетки и ядра остаются относительно однотипными, образуют пласты мозаичных структур при небольшом числе изолированных клеток. При отсутствии последних с четкими признаками злокачественности диагноз опухоли следует устанавливать осторожно.

Регенераторно-репаративные изменения, связанные с инфекцией, особенно грибами, представлены полиморфными укрупненными клетками, крупными гиперхромными грубозернистыми ядрами, высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, зыраженными ядрышками, напоминающими клетки неороговевающего ПРП; однако, при этом видны цитологические признаки доброкачественности выражено сцепление клеток, малочисленные или отсутствуют изолированные клетки; в пластах клетки расположены равномерно; ядра нагромождены редко, структура хроматина равномерная мелкозернистая). Явные признаки дистрофии (смазанный хроматин и вакуолизация цитоплазмы, наличие гемосидерофагов и пенистых макрофагов, некротический фон) также указывают на реактивные изменения. Важны подробные анамнестические данные (предшествующее облучение и т.п.). Обнаружение явного воспаления и даже специфической инфекции не исключает полностью ПРП. С другой стороны, необходима осторожность при установлении диагноза, если клетки предполагаемого ПР находятся среди элементов воспаления. Клетки орого-вевающего ПРП могут напоминать появляющиеся при облучении или химиотерапии небольшие голубые шары, а также растительные клетки.

Иногда возникает проблема дифференциальной цитологической диагностики плоскоклеточной carcinoma in situ и инвазивного ПРП. Высказано мнение, что для ранних стадий РП характерны резкие колебания размера клеток, наличие большого числа мелких клеток округлой формы с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением (очень узкий ободок цитоплазмы); более частое образование комплексов, чем при инвазивном РП; сочетание одиночных плоских эпителиальных клеток с явными признаками злокачественности и многочисленных мелких округло-овальных клеток с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением; иногда последние соединены с полигональными эозинофильными клетками, имеющими признаки дисплазии; фон мазка «чистый». При инвазивном РП отмечают резкий полиморфизм клеток, клетки причудливой формы, опухолевый диатез.

Очевидно, что эти признаки и их сочетания неспе-цифичиы для ранней стадии РП и достоверная верификация этой стадии в мазке вряд ли возможна. В этом плане перспективно исследование содержания ДНК: по мере прогрессии опухоли нарастают полиплоидия и анэуплоидия. Для инвазивного РП характерен наибольший, а для тяжелой дисплазии эпителия наименьший диаметр ядра.

Некоторые цитологические критерии позволяют предположить инвазию: наличие «ярких» признаков злокачественности: причудливая форма клеток и ядер, неравномерная структура хроматина, макроядрышки, выраженное ороговение цитоплазмы, опухолевый диатез. На обычно «чистом» фоне при carcinoma in situ иногда легче обнаружить клетки рака, чем при инвазивном РП.

В рутинной практике часто приходится проводить дифференциальную диагностику неороговевающего ПРП и низкодифференцированной АКП. При обеих опухолях мазки содержат пласты и комплексы клеток с признаками злокачественности, однако, явные признаки дифференцировки отсутствуют или видны нечетко.
Явный признак плоскоклеточной дифференцировки — наличие плотной цитоплазмы с четкими контурами (отложение кератогиалина); нежная ваку-олизированная базофильная цитоплазма с ядерно-ци-топлазматической полярностью («базальное» ядро и «апикальная» цитоплазма), просветами и слизью указывает на железистую дифференцировку. При ПРП структура хроматина более плотная и ядрышки менее заметны, чем при АКП. Обычно клетки АК имеют зернистую, а не гомогенную цитоплазму. Следует помнить, что сходные изменения цитоплазмы можно обнаружить также в гистиоцитах.

Аденокарцинома

В течение последнего десятилетия в развитых странах частота АКП (8140/3) и АК ПЖС выросла в 2 раза, увеличиваясь на 5-10% ежегодно., параллельно увеличению частоты АК кардиального и субкардиально-го отделов желудка. АКП чаще локализуется в нижней трети ПБр, изредка в области гетеротопии слизистой оболочки желудка и железах слизистого и подслизис-того слоев верхней трети пищевода. Опухоль преобладает у мужчин (7:1) среднего возраста (65 лет).

Среди предшественников и факторов риска АКП наибольшую роль играет ПБр, причем опухоль развивается у больных с КМ дистального отдела пищевода. КМ обнаруживают >чем у 80 % больных АКП, ее верифицируют при наличии бокаловидных клеток. При динамической эндоскопии показано возникновение 1 случая АК на 100 случаев КМ слизистой оболочки дистального отдела пищевода.

Более частые, тяжелые и длительные симптомы ПЖР приводят к большему (в 43.5 раза) риску возникновения АКП. Факторы, предшествующие развитию ПБр и затем АКП у больных с ПЖР, включают значительное увеличение времени действия на пищевод рефлюксного содержимого желудка и ДПК, что связано с нарушением функции барьера нижнего пищеводного сфинктера и функции очистки просвета пищевода. При ПЖР риск развития рака увеличивается за счет усиленной пролиферации клеток и действия на эпителий потенциально генотоксических нитрозоаминов желудочного и кишечного содержимого. В отличие от ПРП, не выявлена взаимосвязь между Helicobacter pylori (ХП) и АКП. Наоборот, показано, что наличие ХП в пищеводе может обладать защитным эффектом.

АКП чаще локализована в проксимальном отделе ПБр; в коротком сегменте ПБр опухоль иногда ошибочно оценивают как АК кардиального отдела желудка (см. раздел о ПЖС). Очень редко АК локализована в среднем и проксимальном отделах пищевода, в последнем возникает из врожденных островков эктопированного цилиндрического эпителия (10% случаев).

При установлении диагноза опухоли многие больные имеют инвазивное поражение (опухоль глубоко инфильтрирует стенку пищевода) или метастазы. Типичны жалобы на дисфагию, эпигастральные, ретрос-тернальные боли и кахексию.

В ранней стадии АКП при эзофагоскопии выявляют небольшое полиповидное поражение, напоминающее аденому, узелки неправильной формы, но чаще плоское возвышение или «немую» картину. Участки ВЭН часто мультицентрические. При инвазивной опухоли дистальной трети пищевода нередко имеется плотный осевой стеноз с полиповиднои опухолью и контактной кровоточивостью или обнаруживают опухоль уплощенного вида с изъязвлением; треть опухолей относят к полиповидным и грибовидным; изредка наблюдают многоочаговые опухоли.

При высокочастотной эндоскопической ультрасонографии опухоль является гипоэхогенной в cли

зистой оболочке с цилиндрическим эпителием и в подслизистом слое (метод применяют только после обнаружения опухоли во время эзофагоскопии); метод выявляет лимфатические узлы вблизи стенки пищевода. Использование рентгенографии с барием помогает при анализе стенозированного сегмента, но менее эффективно для распознавания плоских поражений. КТ применяют для обнаружения отдаленных метастазов в грудной и брюшной полостях.

Основными факторами прогноза АКП являются глубина инвазии стенки и наличие или отсутствие метастазов в удаленных лимфатических узлах. Показатель 5-летней продолжительности жизни <20% и лучше при поверхностной АКП (pTi) — 65-80%. При ПБр рано выявленная АКП дает лучший прогноз.

Гистологическая картина. Для АКП в ПБр обычно характерен папиллярный и/или трубчатый рост; некоторые опухоли имеют диффузное строение с редкими железистыми структурами; иногда видны клетки опухоли типа бокаловидных, эндокринных, плоских, клеток Панета. Наблюдают слизистую АКП.

В ПБр большинство АКП являются высокодиф-ференцированными или умеренно-дифференциро-занными опухолями из хорошо сформированных трубочек и папиллярных структур. В биопсии высо-кодифференцированной опухоли инвазию иногда трудно распознать, поскольку железы в слизистой оболочке Баррета часто расположены неравномерно. В низкодифференцированной АКП железистых структур мало или они отсутствуют. Мелкоклеточный вариант АКП представлен мелкими клетками с очагами железистой дифференцировки.

Вначале АКП инфильтрирует стенку пищевода локально, затем дистально может достигнуть желудка. Наблюдают проникновение через стенку пищевода в адвентицию, в соседние органы (средостение, легкие, аорта, перикард, сердце, спинной мозг), аналогично ПРП. АК ПБр метастазирует в параэзофагеаль-ные, паракардиальные, чревные лимфатические узлы, лимфатические узлы малой кривизны желудка. Отдаленные метастазы появляются поздно. Для клинической характеристики и стадирования применяют систему TNM; стадии опухоли имеют прогностическое значение.

Цитологическая картина.

Дифференциально-диагностический ряд. АКП может имитировать рак молочной, слюнной железы; АКП из перстневидных клеток напоминает РЖ и рак кишки. АКП не всегда можно отличить от метастатической АК, основываясь на морфологической характеристике отдельных клеток. Метастатическая АК, особенно желудка, кишки, почки, яичника, молочной и щитовидной желез может быть представлена многочисленными «спокойными» клетками. Особенно трудно отличить метастатическую АК папиллярного и светлоклеточного типа. Необходимо учитывать клинические данные (способы дифференциальной диагностики первичной и метастатической АК см. гл. V). Окраска на слизь помогает отличить АК от других опухолей: при значительном количестве слизи устанавливают диагноз АК.

Изредка АК с выраженными некротическими изменениями необходимо отличить от ороговевающе-го ПРП (табл. 9). При коагуляционном некрозе опухоли ядра становятся пикнотическими (темные в виде «чернильных клякс»), а цитоплазма плотной рефракторной и интенсивно голубой (азур-эозин), оранже-фильной (Папаниколау). Эти изменения известны как псевдокератоз и могут симулировать ороговевающий рак. Для установления правильного диагноза важно

Таблица 9. Дифференциальный диагноз различных вариантов плоскоклеточного рака и аденокарциномы пищевода

ПризнакОроговевающийНеороговевающийАденокарцинома
Полиморфизм++++++
Плотность цитоплазмы++++++
Грубость хроматина++++++
Ядрышки++++++
Расположение ядра в цитоплазмеЦентральноеЦентральноеЯдерно-цитоплазматическая полярность
Специальные особенности«Жемчужины»Дискератоз, гранулемаСлизь, гранулема, псевдокератоз

распознать дистрофические изменения цитоплазмы (зернистая, часто восковидная) и ядер (кариорексис, кариолизис), а также ядерно-цитоплазматическую полярность, меньшие размеры клеток и наличие спектра — от хорошо сохранившихся до дистрофических клеток; большое значение имеет информированность цитопатолога о таких изменениях. С другой стороны, в клетках ороговеващего ПРП при дистрофии могут развиваться неспецифические гидропические вакуоли, напоминающие секреторные вакуоли АК.

Дифференциально-диагностический ряд АК включает также неороговевающий ПРП: при АК видна менее грубая мелкозернистая структура хроматина и более крупные ядрышки; более характерна поли-, гетеро-, анеуплоидия; выраженность показателей нарастает по мере снижения степени дифференцировки опухоли; иммуноцитохимически выявляют низкомолекулярные кератины (при неороговевающем ПРП — высокомолекулярные кератины). Светлоклеточные опухоли, особенно светлоклеточный метастатический, например, почечно-клеточный рак, также не содержит слизи.

Реактивные изменения эпителия, связанные с эзо-фагитом, в т.ч. вирусной природы, физическими, химическими и инфекционными агентами могут напоминать АК. Цитологическое исследование не позволяет отличить эти доброкачественные изменения от АК; для решения этого вопроса применяют другие методы и современные морфологические исследования. Детально признаки дифференциальной диагностики реактивных изменений железистого эпителия и АК см. в гл. VI.

Генетическая характеристика: молекулярно-ге-нетические характеристики ПБр и АКП указывают на возможное участие в предрасположенности к АКП и ПБр некоторых генов (табл. 10), контролирующих клеточный цикл, онкогенов, факторов роста и их рецепторов, факторов клеточной адгезии. Выявляемые

Таблица 10. Гены и соответствующие белки, связанные с развитием АКП в пищеводе Баррета

ГенФункцияИзменения при ракеКомментарий
ТР5зСупрессор опухолевого роста: арест клеточного цикла на стадии G1, апоп-тоз, генетическая стабильностьВысокая  частота точко-вых мутаций G:C>A:T, по­теря гетерозиготное™Нарушения возникают на ранних стади­ях. 60% мутаций при ВЭН тяжелой сте­пени и раке
АРССупрессор опухолевого роста: кон­троль клеточного цикла, межкле­точная адгезия, регуляция клеточ­ной миграцииПотеря   гетерозиготнос-тиПоздняя ВЭН, в последующем рак
FHITПроапоптотическая функцияДелеции, нарушение экспресииЧасто, ранние нарушения
CDKN2AКонтроль клеточного циклаГиперметилирование, потеря гетерозиготностиПри интраэпителиальной неоплазии, на ранних стадиях
CD95/APO/FasПроапоптотическая функцияНарушение экспресииСдвиг к цитоплазме при раке
EGFRСигнальная трансдукция (мембран­ная тирозинкиназа)Амплификация, гиперэкспрессияЭкспрессируется в 60% АКП
c-erbB2Онкоген:   эпителиальный   фактор ростаАмплификация, гиперэкспрессияПоздняя   дисплазия,   в   последующем рак.
Е-кадхерин (CDH1)Адгезия клетокУменьшение экспрессииПри carcinoma in situ и инвазивном раке
КатенинАдгезия клетокУменьшение экспрессииПри carcinoma in situ  и  инвазивном раке
иРАПротеаза,активатор плазминогена, миграция клеток сосудистой стенкиДеметилированиеПрогностический фактор при раке
Ki-67Участвует в пролиферацииГиперэкспрессияНенормальное    распределение    при ВЭН
гаb11Мембранный трафикГиперэкспрессияПри ВЭН легкой степени
GSTP1Участвует во второй фазе детоксика-ции ксенобиотиков и канцерогеновДелеция гена

в пищеводе молекулярно-генетические изменения можно использовать в качестве диагностических и прогностических критериев.

Аденокарцинома пищеводно-желудочного соединения

Анатомически ПЖС представляет переходную зону, где воображаемая линия соединяет анатомический конец пищевода и начало желудка. Концептуально карди-альный отдел желудка является областью, соединенной с пищеводом и начинающейся ПЖС. Расположенные рядом плоский и цилиндрический эпителий соединены видимой Z-линией; т.к. линия расположена над ПЖС, ряд сегментов пищевода выстлан цилиндрическим эпителием. Эндоскопически ПЖС определяют как уровень наиболее проксимальных складок желудка на дистальной границе нижнего пищеводного сфинктера; в этой точке трубка пищевода резко переходит в желудок, имеющий форму мешка.

Читайте также:  Доброкачественные опухоли и предраковые (пограничные) изменения

В настоящее время число опухолей ПЖС возросло за счет ПЖР. С клинической точки зрения важно отделять опухоли ПЖС от опухолей дистального отдела пищевода и проксимального отдела желудка. Пересекающий ПЖС ПР считают опухолью дистального отдела пищевода. Для АК используют следующую классификацию: 1) АК ПЖС (АК, пересекающая соединение, независимо от того, где находится узел опухоли); 2) АК, целиком расположенная над ПЖС (выше возникает РП); 3) АК, целиком расположенная ниже ПЖС (ниже зозникает РЖ).

АК ПЖС чаще связана с ПЖР, вызывающим хроническую воспалительную реакцию и предрак. В противоположность этиологии «некардиального» рака, постоянная связь с диетой (особо соленой пищей, отсутствием фруктов и витаминов) и с ХП-инфекцией отсутствует; в теле и антруме желудка имеются связанные с ХП — КМ и ХГ. КМ является предшественником АК в пищеводе и желудке. Однако, существуют значительные различия клинического значения КМ и патогенетических, морфологических, гистохимических характеристик в этих двух органах. Риск развития рака в пищеводе с КМ выше, чем у больных с КМ в желудке. 3 отличие от этого, в пищеводе ХП-инфекция не играет прямой роли в патогенезе воспаления и метаплазии эпителия. Наоборот, ХП-инфекция может защищать пищевод от рака, предотвращая развитие рефлюкс-эзофагита и ПБр.

Клиническая картина АК ПЖС включает дисфагию, падение веса, боли в животе. В ранней стадии при метаплазии и дисплазии эпителия, способствующих возникновению опухоли, симптомы обычно отсутствуют. Следовательно, у больных с симптомами чаще имеет место инвазивная стадия АКП
Диагноз рака ПЖС устанавливают с помощью эзофагоскопии с биопсией. Дистальный пищевод тщательно исследуют на наличие КМ (ПБр). При обнаружении КМ с признаками атипии эпителия над ПЖС очень вероятно, что рак возник в пищеводе. Проксимальный отдел желудка исследуют тщательно, поворачивая эндоскоп для определения наличия опухоли в желудке. Ранние опухоли могут быть полиповидны-ми, но чаще уплощенные (распластанные с погружением, возвышением или совершенно слитые с окружающей слизистой оболочкой). Инвазивная опухоль часто полиповидная отграниченная. Плотный стеноз создает трудности для эндоскопии.
Эндоскопия с ультрасонографией позволяет определить стадию опухоли, особенно при применении датчика высокого разрешения (20-30 Mhz) для получения минипроб. Тщательно исследуют глубину опухолевой инвазии, вовлечение регионарных лимфатических узлов; определяют инвазию подслизистой опухоли дистального отдела желудка в пищевод.

АК ПЖС показывает склонность к дальнейшему лимфогенному распространению главным образом в подслизистый слой пищевода и может вовлекать нижние лимфатические узлы средостения. АК кардиаль-ного отдела желудка часто захватывает лимфатические узлы пищеводно-желудочного угла и вокруг левой желудочной артерии; могут быть вовлечены околочревные, парааортальные лимфатические узлы. Вовлечение чревных лимфатических узлов обычно предполагает регионарное распространение РЖ; для рака торакального отдела пищевода их вовлечение является показателем отдаленного метастазирования (Ml).
При гистологическом исследовании большинство случаев рака кардиального отдела желудка является АК: папиллярной, трубчатой, слизистой, перстневидно-клеточной. АКП может быть высокодифференци-рованной (3.6%), умеренно-дифференцированной (31 %), низкодифференцированной (43%). Однако, частоту высокодифференцированной АК многие считают более высокой, особенно при включении ранних стадий опухоли.

Генетические особенности. В 60% случаев при АК ПЖС обнаруживают мутацию ТР5з-Мутация в ПБр свидетельствует о происхождении опухоли из пищевода. В этих опухолях найдена гиперэкспрессия гена MDM2.

Наиболее часто изменены основные группы генов, ответственные за регуляцию клеточного цикла: TSHR, DCC, P15, FHIT, RCA1, MTS1/CDKN2. В АК ПЖС выявлена амплификация онкогенов, ростовых факторов и их рецепторов, а также вовлеченных в апоптоз генов: с-myc, MLV12, NRASSSL3, EGFR, IGF1R, ERBB2/HER2-neu, TGFB1, АКТ2, PCNA, MYBL2, PTPN1 и BCL3. ЛoкycTSHR чаще изменен при АК в ПБр, чем при АК кардиально-го отдела желудка. В совокупности определение мутаций указанных генов может служить дополнительным критерием уточнения диагноза.

Существует корреляция стадии и прогноза АК ПЖС. При высоко- и умеренно-дифференцированной АК показатель 5-летней продолжительности жизни 31 %, а при низкой или недифференцированной опухоли только 17%; при отсутствии метастазов в лимфатических узлах — соответственно 53 % и 21 % случаев.

Редкие формы рака пищевода с железистым компонентом

Железисто-плоскоклеточный рак (8560/3) — РП с компонентами высокодифференцированной АК со слизью и ороговевающего рака. Согласно гистологической классификации ВОЗ, при световой микроскопии второй компонент должен занимать >20% площади ткани опухоли.

Гистологически характерны: 1) плоскоклеточная дифференцировка: плотная гомогенная полигональной формы интенсивно окрашенная цитоплазма с четкими границами (наличие кератина), центрально расположенное ядро; иногда кольца ороговения, межклеточные мостики, роговые «жемчужины»; 2) железистая дифференцировка: трехмерные железисто-подобные структуры, микроацинусы, папиллы, призматическая форма клеток, ядерно-цитоплазматическая полярность, наличие слизи; 3) ультраструктурные признаки, отражающие «потенциальную возможность» клеток вырабатывать секрет — развитый ШЭР с многочисленными рибосомами, развитый комплекс Гольджи, гранулы слизи, определяющие характерную пенистость цитоплазмы; 4) интрацитоплазматические просветы (выявляют с помощью муцикармина, альциа-нового синего, ШИК-реакции), патогномоничные для секреторной активности клеток (признак легко оценивают в мазке).

Двойная дифференцировка клеток опухоли может проявляться необычными сочетаниями: группы клеток цилиндрической формы с ацинарно-железистым расположением, но с плотной «сквамоидной» цитоплазмой; «жемчужины» со слизью; одиночные клетки с ядерно-цитоплазматической полярностью (железистая дифференцировка) и очень плотной цитоплазмой, даже кольцами ороговения.

Цитологическая картина. Для установления цитологического диагноза необходимо найти клетки с ядерно-цитоплазматической полярностью и пенистой цитоплазмой (признак железистой дифференцировки) и клетки с плотной гомогенной четко очерченной цитоплазмой (признак плоскоклеточной дифференцировки), т.е. выявить явный контраст свойств цитоплазмы (табл. 11).

В цитологической практике предположительный диагноз железисто-плоскоклеточного РП устанавливают чрезвычайно редко; по преобладающему компоненту обычно диагностируют АКП или ПРП.

Мукоэпидермоидный рак (8430/3) имеет двойную направленность дифференцировки: наличие плоских и секретирующих слизь клеток; кроме того, выявляют промежуточные клетки опухоли (гистологически опухоль аналогична мукоэпидермоидному раку слюнной железы).

Частота опухоли не зависит от пола (1:1), эндоскопически напоминает полип с гладкой поверхностью (высокодифференцированный вариант, обозначаемый какмукоэпидермоидная опухоль). Низкодифференцированный вариант опухоли (обозначаемый как

Таблица 11. Сравнение цитологических признаков железистой и плоскоклеточной дифференцировки

Признаки железистой дифференцировкиПризнаки плоскоклеточной дифференцировки
Слизь+++Кератин +++
Цитоплазма-базофилия+, пенистость+Цитоплазма-эозинофилия+/оранжефилия++
Вакуоли слизи+++Плотность++
Ядерно-цитоплазматическая полярность-н-Кератиновые кольца+++
Четкие железы с секретом+++Центральное ядро+
Трехмерные группы ++Жемчужины+++
Микроацинусы-н-Плоские пласты+
Межклеточные мостики++

мукоэпидермоидный рак) чаще имеет вид плотного белого экзофитного образования. Для опухоли характерен медленный местно-деструирующий рост; в зависимости от степени дифференцировки она может давать лимфогенные и гематогенные метастазы.

Гистологически опухоль представлена солидными полями и пластами крупных полигональных клеток (напоминают шиповидный слой эпидермиса); видны небольшие ячейки клеток со слизью. Такие участки чередуются с многочисленными желе-зистоподобными, иногда кистозно-растянутыми слизью полостями, выстланными кубическими, изредка цилиндрическими клетками, а также с пластами клеток промежуточного типа.

Цитологическая картина. Мазок отражает особенности гистологического строения мукоэпидермоид-ной опухоли: клетки трех типов (плоские, железистые, промежуточные в различных количественных и структурных соотношениях) образуют комплексы; часть клеток секретирует слизь; часть клеток с признаками плоскоклеточной дифференцировки; при низкой степени дифференцировки опухоли нередко мазки содержат третий тип промежуточных клеток или клеток веретенообразной формы. Сочетание первых двух типов клеток в одних и тех же полях зрения мазка имеет наиболее важное диагностическое значение.

Плоские клетки полигональной формы с центрально расположенными ядрами и равномерной мелкозернистой структурой хроматина, без ядрышек, иногда напоминают уплощенные элементы выстилки кисты; цитоплазма широкая, с четкими контурами, нередко содержит мелкие вакуоли слизи. Важным диагностическим критерием является отсутствие в этих клетках признака полярности; слизь может локализоваться в любом участке цитоплазмы. Вокруг многочисленных плоских клеток расположены клетки кубической формы с пенистой цитоплазмой, содержащей слизь, и иногда образуюущие железистоподобные структуры. Промежуточные клетки небольшого размера, округлой формы, с относительно крупным ядром. Изредка в мукоэпидермоидном РП видны светлые и оксифильные клетки.

Фон препарата представлен слизистым веществом, окрашивающимся в сине-фиолетовые тона, участками детрита с наличием распадающихся лейкоцитов, а также макрофагов, гистиоцитов, лимфоцитов (это создает впечатление «грязного» фона). Выделяют высоко-, умеренно- и низкодифференцирован-ный варианты опухоли. По мере снижения степени дифференцировки снижается число железистых клеток и количество слизи, напротив, увеличено число плоских и промежуточных клеток; более выраженными становятся признаки атипии: полиморфизм, более грубая неравномерная структура хроматина, неровный контур ядерной оболочки, увеличенные ядрышки, появляются амитозы, снижается количество нейтральных и кислых глюкозоаминоглюканов, увеличена активность кислой фосфатазы.

При цитологическом исследовании высокодиффе-ренцированный мукоэпидермоидный рак трудно отличить от железисто-плоскоклеточного рака. Для мукоэпидермоидного РП характерны сочетание содержащих слизь и плоских клеток, переходные картины от высокодифференцированного к умереннодифференцированному варианту мукоэпидермоидного РП; в то же время отсутствует характерное для железисто-плоскоклеточного рака ороговение (табл. 12). В низкодифференцированном мукоэпидермоидном РП наряду с немногими элементами и структурами железистого типа видны промежуточные и/или плоские клетки.

Алгоритм установления цитологического диагноза опухоли пищевода с двойной дифференцировкой: при обнаружении в клетках опухоли распространенных (по крайней мере, в 10 полях зрения микроскопа) четких признаков плоскоклеточной и железистой дифференци-

Таблица 12. Дифференциальная диагностика комбинированных злокачественных опухолей пищевода

ПризнакМукоэпидермоидный ракЖелезисто-плоскоклеточный рак
Клетки злокачественной опухоли с признаками плоскоклеточной дифференцировки++
Клетки злокачественной опухоли с признаками железистой дифференцировки++
Признаки ороговения+
Раковые «жемчужины»иногда +
Слизь в цитоплазмечасто +редко +

ровки цитопатолог вначале предполагает наличие РП с признаками двойной дифференцировки. Формулировка цитологического диагноза на этой стадии диагностики: «рак, предположительно с комбинированной плоскоклеточной и железистой дифференцировкой».

По железистому компоненту различить в мазках мукоэпидермоидный и железисто-плоскоклеточный рак не представляется возможным. Если в клетках с признаками злокачественности выражено ороговение, межклеточные мостики или видны роговые «жемчужины», то предполагают железисто-плоскоклеточный РП; если в полигональных клетках с признаками злокачественности ядра расположены центрально (клеточный признак плоскоклеточной дифференцировки) и видны характерные для плоского эпителия двумерные пласты, переходные картины от высоко- к умеренно-дифференцированному варианту мукоэпи-дермоидного РП, предположительно верифицируют мукоэпидермоидный РП.

Формулировка цитологического диагноза: «рак, вероятно, железисто-плоскоклеточный» или «рак, вероятно, мукоэпидермоидный».

Адено-киапозный рак (8200/3) — эпителиальная опухоль (старое название цилиндрома) характерного криброзного вида, гистологически идентичная раку слюнной железы. Считают, что опухоль происходит из миоэпителия. Одинаково часто обнаруживают у мужчин и женщин.

При эндоскопии опухоль имеет вид полипа, ткань плотная, белого или серо-розового цвета, достигает нескольких см в диаметре, характерен медленный местно-деструирующий рост, склонность к рецидивам и метастазам в регионарных лимфатических узлах; иногда возникают отдаленные метастазы.

Гистологически характерны солидные поля, в которых мелкие округлые клетки с гиперх-ромными ядрами и скудной цитоплазмой формируют трубчатые структуры, напоминающие протоки без четкой базальной мембраны; некоторые «протоки» кистозно растянуты гиалиноподобными массами. Местами трубчатые структуры образованы клетками кубической и цилиндрической формы; видны многочисленные митозы; строма гиалинизирована.

Цитологическая картина: при типичном варианте опухоли в мазке обнаруживают два компонента: клетки опухоли и гиалиноподобное оксифиль-ное вещество. Клетки «спокойные», мелкие (15-19 мкм), одноморфные, округло-овальной или изредка цилиндрической/кубической формы, со скудной базофильной в виде узкого ободка цитоплазмой; относительно крупные гиперхромные центрально расположенные ядра имеют равномерную мелкозернистую структуру хроматина, изредка едва заметные ядрышки; много «голых» ядер. В цитоплазме выявляют гликоген, высокую активность кислой и щелочной фосфатазы. Клетки расположены изолированно или формируют тяжи и компактные железистоподобные комплексы (трехмерные шаровидные, иногда трубчатые, папиллоподобные).

Наиболее характерный признак опухоли представлен гиалиноподобным оксифильным веществом (возможно, материал базальной мембраны), которое имеет вид бесклеточного шара геометрически правильной округлой формы (20-100 мкм), реже — овоидных телец, лентовидного тяжа. Азур-эозин окрашивает это вещество в фиолетовый цвет (метахромазия), по Папани-колау материал прозрачный или слегка цианофильный. Характерный, почти патогномоничный признак — расположение клеток опухоли в виде «венчика» вокруг ок-сифильных шаров, овоидных телец. По мере снижения степени дифференцировки опухоли в мазках число шаровидных структур уменьшено, опухоль представлена более полиморфными клетками; точный диагноз установить труднее. Опухоль часто покрыта эпителием слизистой оболочки пищевода, поэтому как правило, ее верифицируют в материале браш-биопсии, полученном во время эзофагоскопии.

Дифференциально-диагностический ряд: при высо-кодифференцированной АК клетки крупнее, с большими ядрами, ядрышками и более заметной цитоплазмой; фрагменты слизи обычно не имеют шаровидной геометрически правильной формы. При карциноиде многие клетки расположены разрозненно, большее количество цитоплазмы, гипохромные ядра со структурой хроматина в виде «соли-и-перца». При характерной цитологической картине в большинстве случаев устанавливают утвердительный цитологический диагноз аденокистозного рака.

Эндокринные опухоли пищевода

В пищеводе очень редко обнаруживают карци-ноид — 8240/3 (высокодифференцированная эндокринная опухоль — ЭО) и мелкоклеточный рак— 8041/3 (низкодифференцированная ЭО) — соответственно 0.02% и 0.05% случаев РП. Карциноид выявляют в нижней трети пищевода у мужчин в возрасте 50-60 лет. Мелкоклеточный рак преобладает в шестой-седьмой декаде жизни, локализуется в дистальной половине пищевода. Основные симптомы этих ЭО — дисфагия, падение веса тела, иногда загрудинные боли. Карциноид чаще имеет большой размер (4-7 см) и глубоко инфильтрирует стенку пищевода; мелкоклеточный рак проявляется грибовидным или изъязвленным образованием еще большего размера (4-14 см).

При мелкоклеточном РП прогноз неблагоприятный, даже при небольшой первичной опухоли; обычно уже во время установления диагноза опухоль имеет метастазы, смерть больного часто наступает в течение года. Временная ремиссия отмечена при химиотерапии; 5-летняя продолжительность жизни минимальная. В противоположность этому, типичный карциноид редко метастазирует в регионарные лимфатические узлы; продолжительность жизни >5 лет.

Гистологические и цитологические особенности опухоли, принципы цитологической диагностики, дифференциально-диагностические проблемы см. в гл. VI.

Злокачественная лимфома пищевода

Внеузловая злокачественная лимфома (ЗЛ) пищевода составляет 1 % ЗЛ человека. Вторичное поражение чаще распространяется из средостения или желудка. Поражена преимущественно дистальная часть пищевода, болеют мужчины после 50 лет. Обычным клиническим симптомом ЗЛ является дисфагия.

Гистологически в пищеводе чаще других вариантов отмечают В-крупноклеточную ЗЛ и В-клеточную MALT-лимфому (мальтому) низкой степени злокачественности. Обычно клетки опухоли инфильтрируют расположенный над опухолью эпителий. Первичная Т-клеточная ЗЛ пищевода является раритетом. Строение опухоли аналогично ЗЛ других отделов ЖКТ и других органов. Цитологическая картина представлена в гл. V.

Мезенхимальные опухоли пищевода

В пищеводе изредка возникают доброкачественные и злокачественные мезенхимальные опухоли: лейомиома (8890/0), лейомиосаркома (8890/3); РМС (8900/3), желудочно-кишечная стромальная опухоль (ЖКСО) — (8936/0-3), гемангиома (9120/0), лимфанги-ома (9170/0), саркома Капоши (9140/3), зернисто-кле-точная опухоль (8580/0).

Саркомы составляют 0.2 % злокачественных опухолей пищевода, многие проникают в средостение. Главным критерием степени злокачественности саркомы является митотическая активность: при обнаружении 10 митозов в 10 полях зрения (большое увеличение микроскопа) опухоль считают высоко злокачественной.
ЖКСО составляют 20-30% случаев всех сарком пищевода, преобладают у мужчин 60-80 лет; большинство ЖКСО дольчатые, чаще веретеноклеточные, реже эпителиоидные, экспрессируют KIT и CD34, имеют вариабельную реакцию на гладкомышечный актин, отрицательную на десмин. Злокачественные ЖКСО пищевода часто метастазируют в печень. ЖКСО пищевода показывают сходные c-KIT мутации (эксон 11) и потери в хромосоме 14 (детали о ЖКСО см. в гл. V).

Мягкотканные поражения чаще локализованы в подслизистом слое, поэтому их редко диагностируют с помощью эксфолиативного материала; предоперационный диагноз иногда устанавливают при АПТИ во время эзофагоскопии. Ниже приведены краткие сведения о некоторых из этих опухолей в пищеводе (детали в гл. V, томе V серии).

Мышечные опухоли

Лейомиома (8890/0). Наиболее частая мезенхи-мальная медленно растущая доброкачественная внут-ристеночная опухоль пищевода, в 2 раза чаще наблюдают у мужчин (2:1), преимущественно в 30-35 лет, в средней трети пищевода. Большие лейомиомы могут распространяться в средостение.

Жалобы на дисфагию, но многие опухоли протекают асимптоматически. При эндоскопии выявляют подслизистое образование, отек слизистой оболочки. Эндоскопическая ультрасонография помогает определить истинные размеры и расположение опухоли в стенке пищевода, ее положение по отношению к средостению.
Лейомиома варьирует в размере (в среднем 3 см), отграничена от окружающих тканей, дольчатая, имеет сферическую форму, при большем размере может формировать циркулярное образование, вытянутой или гантелевидной формы.

Лейомиосаркома (8890/3). Злокачественная опухоль с гладкомышечной дифференцировкой (4% всех сарком пищевода). Чаще обнаруживают в среднем возрасте у женщин. Лейомиосаркома формирует внут-ристеночные структуры в виде «червя», иногда распространенные до желудка, часто большого размеpa; обычно опухоль солидная «мясистая», нередко с кровоизлияниями, некрозом, кистозными изменениями, четко отграничена от окружающих тканей, хотя известны случаи инфильтративного роста. Местные рецидивы и отдаленные метастазы опухоли обычно проявляются в течение нескольких первых лет после установления диагноза. Основными сопряженными факторами прогноза служат локализация и размер опухоли. Метастазы в регионарных или отдаленных лимфатических узлах редки. Прогноз крайне неблагоприятный.

При лейомиосаркоме пищевода, сочетающейся с Alport синдромом, выявлены соматические делеции и реаранжировки генов, связанных с а5- и а6-цепями коллагена IVтипа. Гистологические и цитологические особенности опухолей из гладких мышц.

Рабдомиосаркома исключительно редко локализуется в дистальном отделе пищевода (опубликованы сообщения лишь о ботриоидном подтипе эмбриональной РМС пищевода). Агрессивная опухоль с быстрым ростом и метастазами в лимфатических узлах, легких, других внутренних органах, чаще наблюдают у детей до 15 лет (мальчики:девочки=3:2). Выделяют 3 основных клинико-морфологических варианта РМС: эмбриональный (дети, подростки), альвеолярный (подростки, молодые взрослые) и полиморфноклеточный (пожилые больные). Чаще поражает мягкие ткани головы и шеи (47%), моче-половые органы (28%)
Термин эмбриональной РМС (8910/3) относится к веретеноклеточному, ботриоидному (8912/3) и анап-ластическому подтипам опухоли. Эмбриональная РМС представлена нечетко отграниченным образованием, внедряющимся в соседние структуры, имеет блестящую бледно-розовую поверхность разреза. Ботриоид-ная РМС напоминает полип, состоящий из скоплений мелких «сидячих» или «висящих» узлов, примыкающих к эпителиальной поверхности пищевода. У молодых больных при ботриоидной РМС отмечен более благоприятный прогноз.

Читайте также:  Заболевания толстой и прямой кишки

Гистологическая и цитологическая картина: маркерной клеткой опухоли является атипический рабдо-миобласт — одноядерная, двуядерная, многоядерная клетка различного размера и формы (округлая, веретенообразная, треугольная, полигональная, в форме «ремня», «головастика», «ракетки»), с полиморфными ядрами и грубозернистым неравномерно распределенным хроматином. Вид и свойства рабдомиоблас-тов варьируют в соответствии со степенью миогенной дифференцировки. Последняя может содержать миофибриллы и концентрические кольца вокруг ядра из плотного интенсивно окрашенного фибриллярного материала или округлые включения вблизи ядра. Патогномоничное диагностическое значение имеет редко наблюдаемая поперечная исчерченность. Иногда видны ВЦВ, вакуоли цитоплазмы. Рабдомиобласты указывают на скелет-но-мышечную дифференцировку, не являясь признаком РМС; полиморфные атипические рабдомиобласты свидетельствуют о РМС.

Опухоль очень вариабельна в отношении клеточное™, полиморфизма клеток, выраженности миксоид-ных участков, состоит из примитивных полиморфных мезенхимальных клеток в разных стадиях миогенеза (дифференцирование клетки в рабдомиобласт). Клетки опухоли формируют компактные или рыхлые комплексы. Иногда обильная миксоидная строма содержит разбросанные рабдомиобласты. Полиповидныеузлы ботриоидного подтипа напоминают «гроздья винограда» («ботриоид»), имеют обильную рыхлую миксо-идную строму обманчиво доброкачественного вида; опухоль содержит линейные комплексы клеток, тесно примыкающие к поверхностному эпителию, разрозненные клетки.

При АПТИ во время эзофагоскопии получают обильный миксоидный материал, в мазках из которого видны мелкие клетки, напоминающие рабдомиобласты. Клеточность вариабельная, чаще клетки изолированы (фактор когезии 0-1), реже группы и комплексы рыхло связанных полиморфных клеток, преобладание примитивных клеток веретенообразной формы, клетки треугольной формы и более редкие клетки округлой формы с округлыми ядрами или смесь обоих типов клеток. Округлые клетки в 2 раза превышают размер лимфоцита, цитоплазма скудная, гиперхромные ядра с мелкозернистым хроматином и мелкими едва заметными ядрышками; такие клетки никогда не преобладают в эмбриональной РМС.

Вариабельное число клеток напоминает рабдомиобласты (вытянутой формы, типа «ремня», «головастика»). Цитоплазма более обильная, чем в округлых клетках, серо-голубая (азур-эозин) или эозинофиль-ная (Папаниколау). Мелкие, среднего размера округлые, овоидные и неправильной формы ядра с вариабельной структурой хроматина и 1-2 мелкими, иногда увеличенными ядрышками. Двуядерные «тандемные» клетки опухоли являются важным ключом к диагнозу РМС. Гигантские многоядерные клетки единичные или отсутствуют. Много «голых» ядер. Характерно вариабельное количество метахроматического миксоидного вещества, часто с небольшим числом клеток. Увеличено число митозов, иногда число клеток веретенообразной формы, напоминающих гладкомышеч-ные. При ботриоидном подтипе много мелких овоид-ных разрозненных и в виде небольших групп клеток в миксоидной строме. При цитологической диагностике этого подтипа опухоли помогают клинические данные (дети, особенности локализации). Анаплас-тический подтип представлен вытянутыми атипическими клетками с гиперхромными ядрами, характерны причудливые атипические митозы.

Со степенью дифференцировки и эмбриогенезом клеток опухоли коррелирует наличие иммунологических маркеров. В цитоплазме примитивных клеток имеется только виментин, в дифференцирующихся рабдомиобластах появляются десмин и мышечный сар-комерный актин (HHF-35). Дифференцированные клетки опухоли содержат MyoDI, миогенин, а также миог-лобин, устойчивый миозин, креатин киназу М (маркеры терминальной дифференцировки), нейронспецифичес-кую энолазу (30%). Следует помнить, что только окрашивание ядра (обычно сильное) на MyoDI и миогенин является специфическим тестом, а окрашивание цитоплазмы неспецифическое. Для РМС также характерны вариации менее частых маркеров мышечной ткани (титин, дистрофии, рецепторы ацетилхолина). Окрашивание на цитокератин, белок S100, нейрофиламенты, В-клеточные белки (CD20, иммуноглобулины), специфический мышечный актин отрицательное.

ЭМ выявляет характеристики развивающихся поперечно-полосатых мышц (пучки толщиной 5-15 нм, тонкие филаменты из абортивных Z-полосок) и рудиментарные саркомеры. Структуры из параллельно расположенных филаментов толщиной 15 нм и мио-зин-рибосомные комплексы видны в ранней стадии. В клетках обнаружены неспецифические структуры примитивной мезенхимы (прерывистая базальная пластинка, фагоцитированный коллаген, эргастоп-лазма), иногда липиды, миофиламенты под плазмо-леммой, очень редко лептомерные фибриллы.

В эмбриональной РМС выявлены цитогенетические и молекулярно-генетические нарушения: в коротком плече хромосомы 11 (11 р15) потеря гетерозиготности; в хромосомах 2,8,11,12,13,20 специфические аберрации, связанные с инактивацией опухолевых генов суп-рессоров IGF2, Н19 и CDKN1, как правило, в результате импринтинга или потери гетерозиготности.

Дифференциально-диагностический ряд: альвеолярная РМС, лейомиосаркома, монофазный фиброзный вариант синовиальной саркомы. Клетки в мазке крупнее, чем при альвеолярной РМС, анизоцитоз и анизокариоз выражен больше.
Лейомиосаркому редко наблюдают у детей. Экспрессия десмина исключает немиогенные верете-ноклеточные саркомы; экспрессия MyoDi, миогени-на подтверждает скелетно-мышечное происхождение. У детей положительная реакция на миогенин, десмин, миозин, MyoDI, виментин помогает отличить эмбриональную РМС от других опухолей из мелких округлых клеток (нейробластома, саркома Юинга, ЗЛ). Иногда полезна ЭМ.

Опухоли сосудов

Гемангиома (9120/0) — доброкачественная опухоль, поражает детей и молодых взрослых; растет медленно, большинство гемангиом локализуется в коже, особенно головы и шеи, также в различных тканях, в первую очередь, в печени; очень редко наблюдают в пищеводе (см. том V). Сходные опухоли из лимфатических сосудов называют лимфангиомой.

При гистологическом исследовании видна пролиферация сосудистых каналов вариабельного размера, часто с тромбозом и кровоизлияниями. Выделяют 3 типа гемангиомы: капиллярный, кавернозный, смешанный. В пищеводе эта опухоль цитологически не может быть верифицирована.

Саркома Капоши (9140/3). Синонимы: множественная идиопатическая пигментированная саркома кожи, множественная ангиосаркома, множественная геморрагическая гранулема, болезнь Капоши. Заболевание всегда связано с вирусом герпеса 8 (HHV-8), является местно агрессивной эндотелиомой с типичными поражениями кожи в виде множественных пятен, бляшек и узелков; иногда опухоль вовлекает органы ЖКТ, в частности, пищевод (чаще у больных СПИД); имеет вид поражения слизистой оболочки, реже внутристе-ночного поражения.

Гистологически представлена переплетающимися пучками веретенообразных клеток со слабой атипией с образованием щелевидных сосудистых пространств, заполненных эритроцитами, и рассеянными в клетках и вне клеток ШИК-положительными глобулами; многочисленные митозы.

Существенную роль в возникновении этого заболевания играют факторы роста (VEGF/VPF, FGF). Отмечена амплификация генов FGF4, FGF3, мутация генов KRAS2, ТР5з. Цитогенетически выявлены характерные аберрации хромосом: вставки в длинных плечах хромосом 1 и 8, делеция короткого плеча хромосомы 3, перестройки длинных плечей хромосом 7 (7q22), 13 (13q11), 19 (19q13) и короткого плеча хромосомы 8 (8р11).

Цитологическая картина. Мазки обычно малоклеточные, видны изолированные эндотелиальные клетки различной, чаще веретенообразной формы с длинными биполярными отростками; реже выявляют клетки эпителиоидной формы, пласты и скопления клеток опухоли. Цитоплазма с нечеткими контурами, гиперхромные «голые» ядра с равномерным мелкозернистым хроматином; контуры ядерной мембраны неровные. Межуточное метахроматическое вещество, как правило, отсутствует. Часто обнаруживают лимфоциты (характерный признак саркомы Капоши).

Иммуноморфологически выявляют маркеры сосудов. Клетки веретенообразной формы экспресси-руют CD34 и CD31; фактор VIII обычно отсутствует. Все опухоли дают положительную реакцию на HHV-8 и FLI1 (фактор ядерной транскрипции). Для саркомы Капоши характерна положительная ПЦР на герпесвирус 8 типа.

Синовиальная саркома (9040/3). Варианты: бифаз-ная синовиальная саркома (9043/3); веретеноклеточ-ный вариант опухоли (9041/3).

Мезенхимальная опухоль из клеток веретенообразной формы с эпителиальной дифференцировкой, в т.ч. образованием желез, и специфической транслокацией хромосом t(X;18)(p11;q11). Название синовиальной саркомы является примером неправильного употребления термина, т.к. гистогенез не установлен. Очень редко синовиальную саркому наблюдают у детей и взрослых в виде полиповидного образования в проксимальном отделе пищевод. Опухоль растет медленно.

Гистологически различают классический бифаз-ный, монофазный (чаще фиброзный, редко эпители-оидный) и низкодифференцированный варианты опухоли. Бифазный вариант представлен различными пропорциями эпителиоидного и веретеноклеточного компонентов. Для низкодифференцированного варианта характерны высокая клеточность, многочисленные митозы, некроз.

ЭМ:эпителиоидный компонент синовиальной саркомы напоминает аденокарциному, наружная мембрана окружает группы клеток, содержащих промежуточные филаменты. Клетки образуют соединения типа десмосом или терминальных полосок в псевдожелезистых комплексах, имеют на поверхности микроворсинки, выступающие в просветы структур. Между клетками веретенообразной формы и эпителиоидных клеток обнаруживают переходные картины.

Характерны нарушения длинного плеча хромосомы 18 (18q11.2), короткого плеча Х-хромосомы (Хр11.2), специфические транслокации между хромосомой 18 и Х-хромосомой t(Xp11.2;18q11.2). С помощью FISH, RT-PCR обнаружено образование химерных онкогенов SYT /SSX1 и SYT/SSX2. Установлена связь между типом слияния транскрипта, гистологическим типом опухоли и прогнозом заболевания. Большинство опухолей содержит химерный ген SSY/SSX1, треть опухолей — SSY/SSX2, причем последние менее агрессивны.

Цитологическая картина: мазки обычно многоклеточные. При классической (бифазной) синовиальной саркоме видна бифазная картина из эпителиоидных клеток и клеток веретенообразной формы. Если идентифицируют оба компонента, то утвердительный цитологический диагноз установить обычно легко. Однотипные ШИК-отрицательные клетки веретенообразной формы (напоминают клетки фибросаркомы) чаще преобладают, образуя компактные комплексы. Ядра мономорфные, гиперхромные, овоидной формы, с мелкозернистой структурой хроматина, неправильным контуром и часто с продольными складками ядерной мембраны, имеют нечеткие, иногда множественные ядрышки. Редкие «палисады» ядер напоминают опухоли гладких мышц и оболочек нерва. Много изолированных клеток.

Эпителиоидные клетки (менее многочисленные) сходны с мезотелиоцитами, формируют мелкие аци-нарные железистоподобные структуры, солидные тяжи, цепочки, гнезда и являются ШИК-положитель-ными. Ядра однотипные, округлой формы, с гладкой мембраной, нормохромные (единичные могут быть гиперхромными); структура хроматина мелкозернистая, иногда многочисленные четкие ядрышки; цитоплазма с четкими контурами, митозы, в т.ч. атипические. Опухоль часто инфильтрирована тучными клетками. Возможны вторичные изменения, включая признаки кровоизлияния, наличие сидерофагов, липофагов, многоядерных гигантских клеток, кристаллов холестерина. Вариабельное число фрагментов ветвящихся сосудов с центральным стержнем, в т.ч. напоминающих гемангиоперицитарные структуры. Фон мазка «чистый», иногда с примесью миксоидного и гиалинового вещества, признаками кальцификации. В железистых структурах и их просветах с помощью целенаправленного окрашивания выявляют эпителиальную или мезенхимальную слизь в клетках веретенообразной формы (альциан-положительная, гиалуронидаза-чувс-твительная, ШИК- и муцикармин отрицательная).

Монофазная синовиальная саркома из клеток веретенообразной формы напоминает фибросаркому; отличается экспрессией цитокератина и эпителиального мембранного антигена; апикальными ворсинками и десмосомами при ЭМ; выявлением специфической транслокации t(X;18)(p11 ;q11).
Низкодифференцированный вариант синовиальной саркомы является более агрессивной опухолью, часто с солидными комплексами из клеток овальной и веретенообразной формы, неопределенной бифаз-ностью. Выявляют крупные клетки с ядрами округлой формы и увеличенными ядрышками; обильная цитоплазма, изредка клетки опухоли рабдоидного фенотипа (эксцентрически расположенные ядра, характерные включения цитоплазмы). Много структур, напоминающих гемангиоперицитарные, в виде ветвящихся фрагментов из компактно расположенных клеток с капиллярами в центральном стержне и периваскулярных псевдорозеток.
Обычно клетки эпителиального компонента синовиальной саркомы экспрессируют цитокератин 7 и 19, что редко встречают в клетках веретенообразной формы. Эпителиальный мембранный антиген экспрес-сируется чаще и более широко, чем цитокератин, особенно в низкодифференцированной синовиальной саркоме (необходимо использовать оба маркера). В трети случаев в ядре или цитоплазме выявляют белок S 100. CD99 обнаруживают в 62 % случаев опухоли в цитоплазме эпителиоидных клеток и в мембранах клеток веретенообразной формы. В 70-90% опухолей клетки, особенно веретенообразной формы, диффуз-но экспрессируют белок Ьс12 и виментин. Мышечный маркер кальпонин найден в большинстве опухолей, изредка очагово обнаруживают актин; CD34 и десмин обычно отсутствуют.

Дифференциально-диагностический ряд: солитар-ная фиброзная опухоль, гемангиоперицитома, фибро-саркома, опухоль оболочек периферического нерва.

Типичные многоклеточные мазки синовиальной саркомы легко идентифицировать как саркому. При типичной картине основной дифференциальный диагноз проводят с гемангиоперицитомой, солитарной фиброзной опухолью. Гликоген в клетках опухоли отсутствует. Иммуноцитохимическое исследование помогает мало. Все же цитокератин 7 и 19 отсутствует в злокачественной опухоли оболочек периферического нерва и саркоме Юинга/PNET. При диагностике низкодифференцированной опухоли более эффективны FISH и RT-PCR методы, с помощью которых определяют тип слияния генов. Цитологический диагноз би-фазной синовиальной саркомы устанавливают в утвердительной форме.

Зернисто-клеточная опухоль

Эту доброкачественную солитарную опухоль обычно выявляют при эзофагоскопии преимущественно у женщин в дистальном отделе пищевода, как плотный узел или небольшой полип (1-2 см), напоминающий по форме «сосиску». Гистологически состоит из пластов овальных и полигональных клеток с мелкими центрально расположенными ядрами и обильной зернистой оксифильной или слегка базофильной цитоплазмой.

При ЭМ выявляют лизосомы, наполненные пластинчатым материалом.

Цитологическая картина: опухоль покрыта слизистой оболочкой, поэтому обычно диагноз устанавливают при АПТИ во время эзофагоскопии. Крупные клетки опухоли расположены изолированно и в рыхлых скоплениях, округло-овальной, полигональной формы; обильная оксифильная, реже базофильная цитоплазма содержит нежные и грубые гранулы («зерна»; фаголизосомы), красного цвета, ШИК-положительные диастаза-резистентные.Ядра расположены центрально или эксцентрически, мелкие (низкое ядерно-цитоплаз-матическое соотношение), округло-овальной формы, с равномерной мелкозернистой структурой хроматина и ровной ядерной оболочкой; иногда атипические, с увеличенными ядрышками. Много «голых» ядер, фон включает зернистый неклеточный материал.

Зернистые клетки опухоли обычно дают положительную реакцию на белок S 100, отрицательную на десмин, актин, CD34, KIT.

Вторичные опухоли пищевода

При любой первичной локализации злокачественной опухоли (легкие, молочная железа, почки, предстательная железа, яичники) могут возникнуть метастазы в пищеводе, чаще в средней трети органа. Иногда на пищевод распространяются опухоли соседних органов (глотка, кардиальный отдел желудка). Ведущим клиническим симптомом является дисфа-гия, изредка ахалазия и верхнее желудочно-кишечное кровотечение с анемией. Рентгенография с барием, эндоскопия, КТ, МРТ чаще выявляют подслизистую опухоль, трудно отличимую от первичной.

В гистологическом препарате метастаза инвазия в слизистую оболочку пищевода чаще отсутствует. Метастазы пищевода являются признаком плохого прогноза. Цитологическая картина обычно повторяет особенности первичной опухоли.

Меланома (8720/3) пищевода чаще является метастатической, чем первичной опухолью, крайне агрессивная, может метастазировать в любой орган; характерно частое обнаружение метастазов раньше, чем первичной опухоли. При эндоскопическом исследовании опухоль преимущественно полиповидная.

Гистологическая и цитологическая картина идентична меланоме кожи: многоклеточность мазка, «злокачественный вид» разрозненно расположенных клеток опухоли; чаще встречают эпителиоид-ные клетки (округло-овальные, полигональные, цилиндрические), реже клетки веретенообразной формы, невусоподобные, двуядерные, гигантские одно- и многоядерные, светлые баллонообразные с крупными ядрами и увеличенными ядрышками; частые ВЦВ; фон мазка «чистый» или содержит кровь, липиды, элементы воспалительного инфильтрата. Меланома имеет длинный список опухолей, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику.

Одним из основных диагностических признаков является наличие пигмента не только в зернистой вакуолизированной цитоплазме клеток опухоли, но и внеклеточно («расплескивание» меланина). Меланин представлен мелкими гранулами в цитоплазме (азур-эозин окрашивает в черно-синий цвет; по Па-паниколау— в черно-коричневый цвет), иногда конденсирующимися в грубые гранулы, напоминающие гемосидерин (идентифицируют с помощью реакции Перлса). В трети случаев меланомы мазки содержат многочисленные макрофаги с пигментом.

С другой стороны, меланин в клетках не является достаточным доказательством диагноза меланомы, ибо содержится в ряде доброкачественных опухолей (пигментная нейроэктодермальная опухоль, опухоль оболочек периферического нерва, менингиома и т.д.). Сложны для цитологической диагностики случаи беспигментной меланомы.

В мазке клетки расположены преимущественно разрозненно, иногда видны рыхлые и даже компактные комплексы, в т.ч. «розетки», своеобразные картины «клетка-в-клетке» (опухоль напоминает плоскоклеточный рак).

Ядро значительно увеличено, расположено эксцентрически; ядерная мембрана относительно гладкая, тонкая, иногда неровная. Характерны двуядерные и многоядерные клетки, своеобразные фигуры в виде двух «зеркальных ядер», иногда далеко отстоящих друг от друга, как бы частично «выпрыгивающих» из цитоплазмы. Хроматин чаще мелкозернистый; видны макроядрышки. Обнаружение ВЦВ настолько характерно, что при отсутствии ВЦВ диагноз беспигментной меланомы следует устанавливать с осторожностью. Число митозов варьирует.

Цитоплазма чаще зернистая, светлая по периферии с четким краем, что создает впечатление «ауры»; нередко видна вариабельная вакуолизация цитоплазмы. Иногда эпителиоидные клетки меланомы напоминают перстневидные с крупной вакуолью цитоплазмы, содержащей филаменты виментина (проводят дифференциальную диагностику с аденокарциномой). Меланома с миксоидной стромой, создающей в мазке слизистый фон, напоминает коллоидный рак.

Меланома из клеток веретенообразной, звездчатой формы, дендритических клеток с вытянутыми ядрами, содержащими макроядрышки сходна с саркомой; однако, в последней структура хроматина менее грубая, имеются продольные складки ядерной мембраны, ядрышки отсутствуют. При наличии многочисленных гигантских клеток причудливой «паукообразной» формы цитологическая картина может напоминать полимор-фноклеточную саркому. При невусоподобной меланоме в невусных клетках опухоли находят признаки злокачественности.

Установлению правильного диагноза, особенно беспигментной меланомы, помогает выявление в клетках опухоли виментина, НМВ-45, Melan А и белка S 100 в сочетании с отсутствием кератина и общего лейкоцитарного антигена. Белок S 100 и кератин применяют для дифференциальной диагностики меланомы (кератин-отрицательной) и аденокарциномы (обычно кератин-положительной).

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *