Цитология.su
Цитология - наука о клетке
Главная Цитология История Клетка Микроскопия Учёные Задачи цитологии Медицина Обратная связь Карта сайта
Теория гормонального рака
18 Января 2014
1 2 3

Несмотря на быстрое развитие молекулярно-генетической теории, выяснить механизм гормонального рака в рамках существующей модели так и не удалось. Само явление гормонального рака представляет определенный парадокс для теории онкогена, поскольку она предполагает механизм трансформации за счет ге-нотоксического действия канцерогенов, а гормоны негенотоксич-ны и осуществляют нормальные регуляторные функции в организме. Почему же изменение режима введения гормона и дозировки превращает неканцерогенные гормоны в канцерогены?

Хорошо известно, что введение избыточного количества гормонов длительное время вызывает рак. Например, эстрогены вызывают рак в органах репродуктивной системы, пролактин — в молочных железах, тиреотропин — в щитовидной железе. По мнению большинства ученых, общим свойством канцерогенного действия гормонов является способность стимулировать деление клеток, но значение этого факта оценивается по-разному и остается неизвестным механизм. Многие авторы считают, что увеличение пула молодых делящихся клеток повышает вероятность мутаций, приводящих к трансформации. С этой точкой зрения можно не согласиться на основании несостоятельности мутационной концепции, которая давно критикуется с разных сторон, однако сохраняется, поскольку ничего другого в качестве объяснения не было предложено.

Механизм гормонального рака условно делится на две части, или структуры. Первая часть касается механизмов нейрогормо-нальной регуляции на уровне организма, нарушение которых в конечном счете приводит к избыточной хронической пролиферации и гормонозавнспмой ткани. Эта часть в настоящее время изучена достаточно полно. Тайна гормонального рака, которая не раскрыта в теории онкогена, связана со второй подструктурой, т.е. событиями, которые следуют за изменением пролифератив-ного режима ткани и объясняют онкологический смысл гормональной стимуляции пролиферации. Построить теорию гормонального рака с учетом всех современных достижений молекулярной онкологии означает выявить универсальный механизм трансформации, который бы на основе единого принципа объяснял как механизм трансформации в результате гормональных нарушений, так и механизм негормональных опухолей.

Какова логика или принцип нарушения гормональной регуляции, вызывающего эффект компенсаторной хронической пролиферации гормонозависимой ткани? Поддержание постоянства внутренней среды в организме осуществляется механизмом отрицательной обратной связи. Для осуществления интеграции действия гормонов служит такой регулятор, как гипофиз, который контролирует активность группы эндокринных желез. Однако гипофиз воспринимает сигналы преимущественно гормонального характера. Вся информация, поступающая через вегетативную нервную систему, не улавливается гипофизом. На уровне гипофиза не могут происходить и контролироваться регуляторные изменения, нужные для осуществления поведенческих реакций. Эти функции осуществляются в гипоталамусе, в котором происходит координация вегетативной и эндокринной деятельности.

Механизм отрицательной обратной связи проявляется в регуляции интегральной нейроэндокринной системы. Увеличение концентрации гормона на периферии приводит к соответствующему уменьшению секреции тропного гормона гипофиза. Например, увеличение тироксина ведет к снижению активности щитовидной железы и восстановлению в крови уровня тиреоидных гормонов. И наоборот, расходование тиреоидных гормонов на периферии уменьшает торможение секреции тиреотропина, что повышает его концентрацию в крови, увеличивает стимуляцию щитовидной железы, и тем самым равновесие восстанавливается.

Такие взаимоотношения осуществляются и на уровне гипофиза, и на более высоком уровне — гипоталамуса, вырабатывающего специфические для гипофизарных клеток рилизинг-факто-ры/либерины, т.е. стимулирующие рилизинг-факторы, и стати-ны — тормозящие рилизинг-факторы.

Гипоталамо-гипофизарный комплекс интерпретирует влияние на организм центральной нервной системы. Нарушение функции гормонозависимого органа вызывает изменение гормонального баланса многих систем. Как правило, следует стимуляция и введение резервов компенсации, направленных на восстановление нарушенного равновесия. Возникают компенсаторные, хронические, пролиферативные процессы в эндокриннозависимом органе. Так, компенсаторное повышение секреции тиреотропного гормона вызывает гиперплазию ткани щитовидной железы с образованием узлов пролиферации. Таков механизм стимуляции паренхимы щитовидной железы при первичном гипотиреозе.

Ход событий при развитии гормонального рака происходит следующим образом: нарушение синтеза, или инактивация гормона периферической эндокринной железы, приводит к прекращению тормозящего действия на гипофиз, опосредуемому гипоталамусом; синтез гормона гипофиза активируется, происходит гиперстимуляция периферической железы. Общая черта различных типов эндокринного канцерогенеза - повышение содержания в крови гормона, стимулирующего пролиферацию в ткани, которая вследствие этого претерпевает опухолевое превращение.

Отмечено, что рак молочной железы часто сочетается с определенными пролиферативными изменениями ткани молочной железы, в ткани наблюдаются последовательные изменения эпителия от нормального до злокачественного через различные степени типичной и атипичной гиперплазии. К усилению пролиферации эпителия молочных желез приводят истинная и ложная беременность введение половых гормонов (эстрогенов, прогестерона) в дозах превышающих физиологические. Эксперименты на животных показали, что «ранние, опухоли возникают или непосредственно из нормальной ткани, или в предшествующих гиперпластических очагах трех типов - гиперпластических альвеолярных узелках, участках гиперплазии эпителия протоков и структурах, известных как бляшки (Foulds, 1956). В исследованиях была выявлена связь патологических изменений и пролиферации эпителия протоков: в группах:зло-качественных опухолей пролиферативные изменения отмечены в семь раз чаще. Атипические пролифераты встречались в 14 раз чаще в группе злокачественных опухолей (Karpas et al., 1963).

Атипическая гиперплазия молочной железы составляет большую часть пролиферативных изменении. Было показано что гормональная аннуляция необходима не только для поддержания атипичной гиперплазии, но и для прогрессировать до ин-фильтративного рака (Page et al.,1978).

Исходя из клинических наблюдении выявлена закономерность- нарушение гормонального профиля у больных раком молочной железы оказывает влияние на течение заболевания и дает основание предполагать взаимосвязь этих нарушении. Вывод, полученный на основе обобщения клинического материала, состоит в том, что повышенный или искаженный гормональный профиль связан с природой рака молочной железы и других гормоно-зависииых опухолей (Зумофф, 1984). Рассмотрим некоторые факты, гипотезы по поводу этого распространенного заболевания. Большое число данных свидетельствует о дефиците андрогенов надпочечников у женщин, больных раком молочной железы, в период пременопаузы. Данные позволяют предполагать, что недостаточность предшествует клиническим проявлениям заболевания. Концепция, связывающая рак молочной железы с дефицитом андрогенов, была выдвинута Allen и соавт. (1957).

Концепция «ановуляторно-лютеальной»· неадекватности была сформулирована Grattarola (1964) на основании данных о морфологических изменениях в эндометрии женщин, страдающих раком молочной железы. При этом отмечалась высокая частота гиперплазии эндометрия в сочетании с гиперплазией протоков молочной железы. Был сделан вывод о том, что почти у £3 женщин, страдающих раком молочной железы, налицо продолжительная эстрогенная стимуляция, что может быть следствием повторных ановуляторных циклов в сочетании с воздействием эстрогенов и прогестерона.

Sherman и Korenman (1974) предположили, что в основе всех факторов риска лежит общий патофизиологический механизм: неадекватность лютеальной фазы (недостаточная выработка прогестерона в ответ на стимуляцию эстрогенами в фоликулярной фазе цикла).

«Эстронная» гипотеза была предложена в отношении рака эндометрия и сформулирована Siiteri и соавт. (1974). Согласно этой гипотезе, длительное воздействие эстрона на эндометрий причинно связано с развитием предопухолевой атипической гиперплазии эндометрия или рака эндометрия.

Итак, рассмотренные клинические данные и концепции, интерпретирующие их, свидетельствуют о связи между гормональным дисбалансом, компенсаторной гиперстимуляцией пролиферации и раком. Иначе говоря, длительный промоторный эффект гормонального воздействия оказывается достаточным условием для развития опухоли.

Анализируя роль пролиферативного эффекта гормонов, И.Т.Терещенко и А.П.Кашулина (1983, с.23) пишут: «Все про-лиферативно активные гормоны в определенных условиях и при достаточной настойчивости экспериментатора могут стать причиной нарушения регуляторных механизмов клеточного деления и дифференцировки, приводящего к малигнизации ткани... Тем не менее некоторые авторы склонны рассматривать гормоны лишь как факторы... способствующие ему (раку. — А.Ч.)... ставится под сомнение зависящая от дозы и продолжительности введения возможность прямого перехода от физиологического действия гормонального препарата к канцерогенному».

Изучение механизма регуляции размножения клеток с помощью метода ауторадиографии позволило сделать заключение, что гормоны являются митотическими регуляторами клетки (Алов, 1964; Епифанова, 1965; Лагучев, 1970).

Влияние гормонов на процессы клеточного деления зависит как от продолжительности действия гормонов, так и от их дозировки.

Это особенно наглядно видно на примере изменения митотической активности эпителия матки на протяжении астрального цикла.

Роль пролиферации как фактора канцерогенеза выявляется на основе следующих корреляций:

1) дисгормональные опухоли вызывают лишь те гормоны, которые стимулируют пролиферативные процессы в нормальных тканях;

2) установлена связь между развитием рака молочной железы, рака матки и длительной гиперэстрогенизацией, между появлением опухоли яичника и семенников и повышением уровня гонадотропных гормонов гипофиза, между образованием опухолей надпочечников и щитовидной железы и высоким содержанием адренокортикотропного и тиреотропного гормонов гипофиза;

3) повышенная гормональная активность надпочечников, особенно секреция ими эстрогенов, вызывает усиленную пролиферацию в ткани молочной железы у кастрированных мышей, что создает условие для возникновения рака молочной железы (Самуджян, 1973).

Ряд данных демонстрирует, что гормональная стимуляция пролиферации высокого уровня и длительности является необходимым и достаточным условием для трансформации. Хорошо известны результаты опытов, в которых под капсулу селезенки кастрированной самки крысы пересаживали яичники другого животного. Орган приживлялся и продуцировал эстрогены, но они попадали в v.porta и сразу разрушались в печени, не достигая гипофиза. В результате нарушалась координация функций обеих желез по механизму обратной связи, что приводило к гиперпродукции аденогипо-физом гонадотропных гормонов, т.е. к поддержанию постоянно действующего стимула к пролиферации фолликулярного эпителия яичников. Уже через 157 дней в трансплантате появились неопластические клетки желтого тела, превращавшиеся в лютеому на протяжении 300 дней. У некоторых животных наряду с лютеомой возникали доброкачественные гранулемы (Шапот, 1975).

Сходные данные получены при изучении гиперпластических узелков молочной железы мышей. Эти узелки возникали в результате продолжительного стимулирования пролиферации либо эстрогенами и прогестероном, либо имплантированным гипофизом. Введение метилхолантрена мышам с гиперпластическимн узлами приводило к образованию опухолей в последних, причем выход опухолей зависел от интенсивности пролиферации в узлах (Adamson et al., 1971).

Длительная стимуляция пролиферации, приводящая к опухолям молочных желез, обусловливает усиление секреции гипофи-зарных маммотропинов, что приводит к резкой стимуляции секреции в эпителии желез. Развивается кистозное расширение железистых структур, образование незрелых долек. И наоборот, если усиленная секреция не сопровождается усиленной пролиферацией эпителия молочных желез, то аномальные структуры в молочных железах не появляются, а образование опухолей тормозится.

Таким образом, накопленные данные позволяют выявить цепь последовательных стадий развития гормонального рака. Начальное звено связано с нарушением гормональной регуляции на уровне организма. Результатом такого нарушения является длительная хроническая стимуляция пролиферации, которая приводит к нарушению блокировки дифференцировки клеток. Фазы ускоренной пролиферации и нарушения дифференцировки взаимосвязаны и являются общими также и для негормональных опухолей. Следовательно, специфика гормонального рака состоит в его первой фазе, т.е. механизме гормонального дисбаланса, в результате которого инициируется хроническая пролиферация в ткани гормонозависимого органа. Начиная со стадии избыточной хронической пролиферации, все виды опухолеобразования развиваются по общему механизму, описываемому тканевой моделью.


1 2 3
Россия 2015