Цитология.su
Цитология - наука о клетке
Главная Цитология История Клетка Микроскопия Учёные Задачи цитологии Медицина Обратная связь Карта сайта
Роль длительной повышенной пролиферации в механизме опухолеобразования
17 Января 2014
1

У человека более 80 — 90% опухолей возникает в органах и тканях с обновляющимся клеточным составом и высоким уровнем пролиферации. Это органы кроветворной системы, покровные эпителии кожи, желудочно-кишечного тракта, трахеобронхн-альной и урогенитальнон систем В органах с низким числом пролиферирующих клеток развитию опухолей способствуют предшествующие гиперплазии ткани при регенераторных и воспалительных процессах. К последней группе можно отнести поджелудочную железу, печень, щитовидную железу, мочевой пузырь. На эти ткани приходится остальные 10 — 20% из общего числа тканей.

Однако каким образом пролиферация включена в механизм рака, осталось неразгаданной тайной канцерогенеза. Анализируя этот вопрос, И.В.Урываева (1990, с.98) пишет: «Роль пролифе-ративного цикла в акте инициации все же не всегда ясна, хотя эмпирически твердо установлена зависимость эффективности канцерогенеза от размножения клеток, во всяком случае для ми-тотически стабильных и медленно обновляющихся тканей... Одна из точек зрения заключается в том, что митотическое деление и особенно репликация ДНК необходимы для фиксации индуцированных канцерогеном локальных повреждений ДНК до того, как репаративные механизмы устранят эти повреждения». Принципиально новое рациональное решение этого вопроса дается в тканевой теории рака.

Если кратко сформулировать принцип тканевой теории, то он состоит в нарушении механизма тканевого контроля пролиферации как надклеточной системы в результате прогрессирующей эмбрионализации и носит негенетический характер, в результате из-под контроля выходят клоногенные клетки, обладающие активизированными онкогенами.

Выявить причину нарушения тканевой системы регуляции можно исходя из представления о природе и механизме устойчивости гомеостатических систем и тех условиях и факторах, при которых происходит их нарушение. Для того чтобы выяснить принцип и механизм нарушения контроля пролиферации, не требуется привлечения представлений о генетических мутациях, поскольку речь идет о структуре надклеточной системы — тканевого гомеостаза.

Повреждение и нарушение ткани, независимо от природы канцерогена, вызывает повышенную гибель клеток и, как ответное действие, защитную реакцию в виде компенсаторной пролиферации.

Механизм неспецифической пролиферации в качестве компенсации повышенной гибели клеток позволяет объединить, унифицировать действие различных канцерогенов с точки зрения единого тканевого ответа как вторичной реакции на патогенное воздействие. При этом хроническая гибель клеток выступает в качестве стимулятора повышенной, длительной пролиферации. Таким образом, стимулировать пролиферацию можно либо путем мито-тического воздействия, по типу физиологических регуляторов митотической активности (с этим связаны различные функциональные нагрузки в организме, действие факторов роста, гормональные дисбалансы), либо путем увеличения смертности клеток и ответной реакции компенсации

Неспецифическая защитная реакция ткани, компенсаторная пролиферация, подобна неспецифической физиологической защитной реакции организма — стрессу, открытому лауреатом Нобелевской премии Г.Селье (1982). Биологический смысл неспецифической защитной реакции ткани заключается в стереотипном ответе на различные внешние патогенные факторы. По своему механизму и проявлению стресс на физиологическом уровне организма отличается от тканевой пролиферативной защитной реакции, но биологический смысл у них один и тот же. Нарушение механизма гомеостаза также имеет общую основу — превышение предела нагрузки, на которую они рассчитаны, приводит к нарушению саморегуляции, т.е. отрицательной обратной связи. При сильном физиологическом стрессе это заканчивается гибелью организма, а нарушение тканевого гомеостаза приводит к опухолеобразованию. Особенностью тканевого гомеостаза является высокая способность выдерживать большие нагрузки, но и у него есть ахиллесова пята: тканевый гомеостаз боится длительных повышенных нагрузок. При повышенных нагрузках система тканевого гомеостаза долго может сохранять стабильность, т.е. необратимые изменения в структуре постепенно накапливаются до момента выхода из строя отрицательной обратной связи (кей-лонный механизм регуляции). Прогрессирующее омоложение ткани приводит к искажению тканевой структуры, которая определяет функционирование тканевой системы, удерживающей под контролем стволовые клетки.

Из неспецифического характера защитной реакции ткани становится ясно, почему столь различные по природе канцерогены способны вызывать одну и ту же компенсаторную реакцию, приводящую в конечном счете при нарушении гомеостаза к неконтролируемой пролиферации. Следовательно, компенсаторная пролиферация, вызывающая эмбрионализацию ткани как ответную реакцию на канцерогенное воздействие, выступает в роли механизма общего знаменателя, который осуществляет нивелировку, унификацию канцерогенных факторов.

При таком подходе удается рационально объяснить механизм гормонального рака. Гормоны не относятся к генотоксическим факторам, поэтому в теории онкогена гормональный рак не получил объяснения. С этой точки зрения гормональный рак, а также действие трансформирующих факторов роста, вызывающих трансформацию, является убедительным аргументов против представления о генотоксичности как обязательном факторе канцерогенного действия. Иначе говоря, в прежних теориях геотоксичность отождествлялась с канцерогенностью, в тканевой теории канцерогенность определяется промоторной функцией.

Таким образом, интенсивная, длительная пролиферация, вызывающая эмбрионализацию, выступает общей мерой, или онкологическим эквивалентом, канцерогенного воздействия. В этом проявляется онкологический унифицированный эффект канцерогенов. С клинической точки зрения возникает вопрос о конкретизации канцерогенного фактора в каждом конкретном случае, инициирующего повышенную хроническую пролиферацию. Одним из таких факторов является длительная функциональная нагрузка на ткань. Канцерогенность таких воздействий определяется зависимостью между функцией органа и количеством функционально полноценных клеток.

Длительные пролиферативные нагрузки, превышающие функциональные возможности ткани, стимулируют избыточную пролиферацию. На этой зависимости основано канцерогенное действие различных гормональных дисбалансов в организме, вызывающих рак. Однако не каждый канцероген вызывает рак, поскольку развитие опухолеобразования зависит от канцерогенного профиля.

   


1
Россия 2015