Как свидетельствуют многочисленные клинические и экспериментальные данные, злокачественной трансформации предшествует длительный период тканевых изменений, связанных с повышенной хронической пролиферацией, которая вызывает эмбрионализа-цию ткани. Это относится к таким фоновым и предраковым состояниям, как дисплазия, гиперплазия, эрозия, и другим заболеваниям, влияющим на усиление пролиферативного режима ткани. Можно сказать, тайна рака скрыта в предраке, а именно в нарушении воспроизводства тканевого гомеостаза.
Однако, пока не расшифрованы, с позиции теории онкогена, основные закономерности предрака и роль в механизме трансформации, семантика отдельных стадий развития опухолевого процесса остается неизвестной. Многие онкологи обращают внимание на характерный признак предраковых состояний — ускоренную длительную пролиферацию, которая предшествует опухолеобразованию.
Причины ускоренной длительной пролиферации известны — это либо воздействия, вызывающие повышенную гибель клеток, либо митогенные воздействия, повышенная функциональная нагрузка, стимулирующие пролиферацию. Например, у больных дисплазией и раком шейки матки (Бохман, 1989) в качестве внешних патогенных факторов отмечается патогенное воздействие спирохет, гонококков, трихомонад, микоплазм, хламидий, цитомегаловирусов, которые вызывают хронические воспалительные процессы.
Для гормональнозависимых опухолей прослеживается роль эндокринно-обменных нарушений, обусловливающих возникновение гиперпластических изменений, а в дальнейшем неопластической трансформации. Клинический аспект проблемы состоит в возможности профилактики гормонозависимых опухолей путем нормализации нарушенных функций и компенсации матаболиче-ских нарушений (лечение ожирения, компенсация гиперлипиде-мии и гипергликемии).
Многие авторы обращают внимание на зависимость способности к развитию спонтанных и индуцированных опухолей от про-лиферативного статуса ткани и интенсивности клеточного размножения (Jeney, Lapis, 1984; Oehlert, 1973).
Характерно, что ускоренная пролиферация при различных регенерационных процессах вызывает омоложение, эмбрионализацию ткани. Таким образом, просматривается закономерность: поражение клеток либо митогенное воздействие стимулируют компенсаторную пролиферацию, которая вызывает в результате обратимой блокировки дифференцировки омоложение, эмбрионализацию ткани. Первые три звена процессов, ведущих к трансформации, найдены.
Омоложение ткани — характерная черта всех регенерационных процессов. В этом плане проявляется отличительная черта тканевой теории: на нее работают те факты, которые не имели значения в теории онкогена, т.е. она полнее охватывает клинические и экспериментальные факты.
Тканевая модель исходит из факта отсутствия специфики опухолеобразования, особенно начальных стадий, т.е. она основывается на закономерности «перехода» количественных накоплений в качественные, что связано с канцерогенным профилем,
В молекулярно-генетической теории тканевые изменения в предраке и процессы на уровне генома клетки не связаны между собой. Отсутствие связи между тканевым и клеточным уровнем объясняет, почему теория онкогена в клиническом плане (по мнению ряда авторов) не работает.
Изменения, которые наблюдаются при канцерогенном воздействии, можно разделить на два направления. Первое связано с процессами, развивающимися на уровне клетки. Сюда относятся формы клеточной атипии, хромосомные, генетические аномалии, нарушения митоза и т.д. Второе направление изменений связано с ускоренной пролиферацией, которая вызывает омоложение ткани и постепенно разрушает в результате эмбрионализащш клеток структуру тканевого гомеостаза, т.е. искажается соотношение между стволовыми, коммитированными и дифференцированными клетками. Возникает вопрос, развитие какого их этих двух направлений приводит к неконтролируемой пролиферации? Ответ на этот вопрос определяет выбор между теориями. Традиционно из двух направлений выделялось только одно, связанное с клеточной патологией, нарушением генома. Второе же оставалось неизвестным и не обсуждалось как возможная альтернатива. Однако именно развитие второго направления приводит к нарушению структуры и функции тканевого гомеостаза, Первое направление исходит из необратимых мутаций онкогенов и соответственно предполагает необратимость трансформации — теория онкогена основывается на необратимости результата трансформации клетки.
Второе направление предполагает нарушение тканевого контроля и исходит из факта нормализации опухолевых клеток при дифференцировке, т.е. блокировка дифференцнровки обратима и снимается при стимуляции созревания клетки.
Опровергая очевидный факт нормализации опухолевых клеток в процессе дифференцировки, сторонники теории онкогена аргументируют это тем, что якобы имеет место только фенотипическая нормализация, не затрагивающая генотипические нарушения. Однако данные, полученные Лео Саксом, свидетельствуют о том, что нормализация опухолевых клеток происходила в «обход» генетических повреждений, отсюда следует, с нашей точки зрения, что генетические нарушения не являются непосредственной причиной трансформации, т.е. трансформация клетки не определяется генетическими нарушениями.
Исходя из положения о существовании нескольких направлений развития патологии при канцерогенном воздействии следует, что генетические хромосомные нарушения являются параллельно развивающимся процессом, связанным с многоплановостью реакции клетки на канцерогенное воздействие. Данный вывод подтверждает тот факт, что частоты генных мутаций и частоты трансформации различаются на несколько порядков. Эти факты разрушают представление о необратимости трансформации, делают его несостоятельным и недостаточно аргументированным. Хорошо известны эксперименты по пересадке ядер опухолевых клеток в предварительно энуклеированные зародышевые клетки: в этом случае развивается здоровый мозаичный организм. Таким образом, вопреки представлению о якобы сохранении трансформированных онкогенов в нормализованных опухолевых клетках при дифференцировке, есть основание поставить под сомнение связь генетических нарушений с механизмом трансформации в качестве непосредственной причины. Факты говорят об обратном: представление о механизме малигнизации, основанное на мутационной гипотезе, неоправданно с точки зрения данных, свидетельствующих о нормализации опухолевых клеток при дифференцировке.