Гликосфинголипиды

Другим классом молекул, представляющих интерес с точки зрения молекулярных механизмов, определяющих поведение опухолевых клеток, являются Гликосфинголипиды. В последние годы стало известно, что они располагаются в клеточной мембране и регулируют взаимодействия клетки с ее окружением.

Согласно Сен-Итиро Хакомори (1986), Гликосфинголипиды служат маркерами и таким образом участвуют в процессах узнавания и контактов клеток. Экспрессия молекул на клеточной поверхности изменяется при делении и дифференцировке клеток, что указывает на важную роль гликосфинголипидов в процессах роста и развития организма. Предполагаются два механизма их участия в регуляции роста клеток. Реагируя на плотность расположенных в непосредственной близости друг от друга клеток, гликосфинголи-пиды могут стимулировать или подавлять деление клеток. С другой стороны, взаимодействуя с рецепторными белками на клеточной поверхности, они могут ингибировать ответ клеток на действие факторов роста, находящихся в окружающей среде.

Эксперименты свидетельствуют об изменении количественного состава гликосфинголипидов в процессе канцерогенеза. Более 90% всех раковых заболеваний у людей начинается с перерождения эпителиальных клеток. Иммунохимический анализ глико-сфинголипидов опухолевых клеток показал, что многие опухо-леспецифические антигены представляют измененные формы антигенов групп крови.

Согласно исследованиям Т.Ямакава (1952) из Токийского университета, характер распределения ганглиозидов — важной группы гликосфинголипидов — связан с типом клетки и зависит от вида животных.

В лаборатории Сен-Итиро Хакомори было показано, что некоторые гликосфинголипиды присутствуют на поверхности клеток определенных типов только в течение коротких промежутков времени, отвечающих конкретным стадиям эмбрионального развития. Результаты позволили Хакомори предположить, что гликосфинголипиды имеют самое близкое отношение к механизмам деления и дифференцировки клеток.

Сложилось представление о двух аспектах участия сфинголипи-дов в жизнедеятельности клеток. Они могут как модулировать активность белков, находящихся на клеточной мембране, так и служить наряду с белками в качестве поверхностных маркеров, необходимых для межклеточных взаимодействий и их регуляции.
Рецепторные белки, находящиеся в плазматической мембране, часто выступают в роли важного звена цепи событий, которая приводит к митозу. Э.Бремер из лаборатории Хакомори в сотрудничестве с Д.Буэн-Поупом, Э.Рэйне и Р.Россом из Вашингтонского университета показали, что некоторые гликосфинголи-пиды могут разрывать цепь событий, оказывая влияние на рецепторы, и таким образом подавлять деление клеток.

Обычно клетки животных делятся путем митоза и пролифери-руют только в присутствии факторов роста, которые связываются с рецепторами на клеточной мембране. После этого рецепторы вместе со связавшимися с ними молекулами факторов роста переходят внутрь клетки.

Э.Бремер обнаружил, что добавление гликосфинголипидов GM1 или GM3 к пролиферирующим клеткам останавливает их деление. Рецепторы клеток, пролиферация которых была остановлена таким образом, хуже присоединяют фосфатную группу. Эти эффекты специфичны для данного типа гликосфинголипида. С.Хакомори (1986) считает, что функционирование рецептора зависит от его гликосфинголипидного окружения в составе мембраны. Когда клетки трансформируются в некоторых видах злокачественных опухолей, они характеризуются резко сниженным содержанием GM3, а в других видах опухолей — пониженным содержанием GM1. Предполагается, что эти изменения коррелируют с потерей контроля над размножением клеток, который осуществляется при участии гликосфинголипидов.

Как считают авторы, не всегда гликосфинголипиды связаны с подавлением деления и дифференцировки клеток. Исследования Й.Нагаи и его коллег из Токийского университета показали, что добавление другого сфинголипида GQlb к раковым эмбриональным клеткам нервной ткани, напротив, индуцирует образование зрелых нервных клеток. Согласно авторам, гликосфинголипиды участвуют в механизме пролиферации и дифференцировки, направление которых они сами не определяют. С нашей точки зрения, можно иначе интерпретировать эти данные: поскольку остановка деления клеток сопряжена с повышением дифференциации клетки, то между данными, полученными ранее, и новым результатом нет противоречия.

Я.Фукуси и К.Абе из лаборатории Хакомори получили моно-клональные антитела, избирательно взаимодействующие с эмбриональными антигенами Lex и Ley, которые имеют прямое отношение к гликосфинголипидам. К антителам присоединялась метка, вызывающая окрашивание клеток, с которыми они связывались. Была выявлена значительная экспрессия димерной формы Lex в клетках эпителия желудка 35 —45-дневных эмбрионов, а у 100-дневных эмбрионов этот антиген обнаруживался только в глубинных слоях эпителия пищевода и желудка. У новорожденных и взрослых антиген «FH» практически исчезает.
Онкоэмбриональные антигены обнаружились примерно в равных количествах в раковых клетках и в нормальных клетках определенных типов на некоторых кратковременных стадиях эмбриогенеза.

Антитела FH6 окрашивают эмбриональные ткани, но не окрашивают ткани желудочно-кишечного тракта взрослых. В то же время антитела FH6 вызывают специфическое интенсивное окрашивание клеток раковых опухолей пищевода и желудка.
Согласно Хакомори (1986), эти результаты являются весьма сильным подтверждением точки зрения, согласно которой раковые клетки по своим свойствам похожи на недифференцированные клетки, характерные для ранних стадий эмбрионального развития. Этот вывод, с нашей точки зрения, имеет принципиальное значение, он получен на основе молекулярно-генетических данных и хорошо коррелирует с данными относительно подобия раковых и стволовых клоногенных клеток.

В нормальных тканях взрослых организмов также выявляются эмбриональные антигены, но они находятся в глубине ткани и в гораздо меньших количествах Такая ситуация хорошо укладывается в представление о функционировании стволовых клеток в тканях кишечника. Получается, что одним антигеном окрашиваются эмбриональные клетки, стволовые клетки зрелых тканей и опухолевые клетки. Этот тройной параллелизм является убедительным подтверждением положения тканевой модели о том, что раковые клетки — это стволовые клетки, которые перешли к неконтролируемому росту в результате нарушения тканевого контроля.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Последние статьи

  • Двойной эффект аутоиммунной патологии

    Двойной эффект аутоиммунной патологии

    Если в первом параграфе мы старались показать, что причиной аутоиммунитета является развивающаяся «чужеродность» клеток при нормальной реакции иммунитета, то теперь мы покажем, что в этом процессе иммунитет также претерпевает патологические изменения, которые принимали за причину аутоиммунитета. Теория аутоиммунопатологии состоит как бы из двух частей. Первая часть описывает, как возникает «чужеродность» …Читать дальше »
  • Два подхода к механизму аутоиммунной патологии

    Два подхода к механизму аутоиммунной патологии

    Что является причиной разнообразных аутоиммунных нарушений? Почему иммунная система вступает в борьбу против собственных клеток? Какова связь между аутоиммунной патологией и иммунодефицитом? Как связаны между собой гормональные дисбалансы и аутоиммунные расстройства? И, наконец, какую роль играют аутоиммунные процессы в механизме множественного иммунодефицита, вызванного ВИЧ-инфекцией? В этой главе мы изложим новый …Читать дальше »
  • СПИД — вирусный рак иммунной системы

    СПИД — вирусный рак иммунной системы

    Характерные проявления поражения иммунитета при ВИЧ-инфекции не отличаются от рассмотренных проявлений иммунодефи-цитов. Причины иммунных дефицитов (Хаитов, Османов, 1991), развивающихся в результате ВИЧ-инфекции, еще недостаточно изучены. ВИЧ-инфекция приводит к широкому спектру иммунологических аномалий, поражению и нарушению функций как клеточного, так и гуморального звеньев иммунной системы. Наряду с уменьшением количества Т-лимфоцитов наблюдается …Читать дальше »
  • Общие черты рака иммунной системы и их объяснение в тканевой теории

    Общие черты рака иммунной системы и их объяснение в тканевой теории

    Что общего между синдромом приобретенного иммунного дефицита (СПИДом), раком иммунной системы и лейкозами и описываются они одной теорией или для каждого заболевания нужна своя теория? Как отмечают большинство ученых, раковые заболевания кроветворной и иммунной систем относятся к наиболее сложным для понимания процессам опухолеобразования, на многие вопросы пока нет ответа. Идентифицировать …Читать дальше »
  • Проблема нарушения энергетики опухолевых клеток и ее решение в тканевой теории

    Проблема нарушения энергетики опухолевых клеток и ее решение в тканевой теории

    Концепция О. Варбурга, одна из самых известных биохимических теорий рака, была популярной несколько десятилетий назад. Варбург обнаружил, что злокачественное перерождение тканей сопровождается значительным усилением аэробного и анаэробного гликолиза. Согласно его концепции, причина малигни-зацип состоит в нарушении дыхания и компенсаторного усиления гликолиза в тех клетках, которые выживают после повреждения дыхания. Способность …Читать дальше »
  • Критика учения Foulds о прогрессии опухолей

    Критика учения Foulds о прогрессии опухолей

    Учение о прогрессии опухолей, выдвинутое I. Foulds (1969), по признанию ведущих специалистов, оказалось одной из наиболее глубоких концепций, развиваемых в современной онкологии (Напалков, Бохман, 1989). По мнению B.C. Шапота (1969), учение Foulds следует признать одним из самых глубоких и плодотворных обобщений в онкологии за последние 20 — 25 лет. Однако …Читать дальше »
  • Теория лейкоза

    Теория лейкоза

    Считается, что 60 — 90% злокачественных новообразований у людей обусловлены влиянием факторов окружающей среды. Одним из сильнейших факторов, вызывающих лейкоз, является радиация. Онкогенный эффект лучевого воздействия общепризнан. Его считают этиологическим фактором в увеличении новообразований разной локализации — гемобластозов и рака кожи у работающих с γ-облучением, рака легкого у шахтеров урановых …Читать дальше »
  • Дедифференцировка и изменение ферментативного спектра при раке

    Дедифференцировка и изменение ферментативного спектра при раке

    Тканевая модель исходит из того, что основные составляющие факторы и проявления канцерогенеза в начальной стадии носят неспецифический характер. Однотипный характер изменения ферментов в ответ на воздействие различными канцерогенами, сходство этих изменений с таковыми при воздействии неканцерогенными изомерами свидетельствуют о том, что специфичность определяется особенностями реагирования ткани, а не особенностями химического …Читать дальше »
  • Факторы метастазирования и проблемы гетерогенности опухолевых клонов

    Факторы метастазирования и проблемы гетерогенности опухолевых клонов

    Факторы, стимулирующие пролиферацию, которые вызывают трансформацию, определяют также и характер метастазирования опухоли. Основным механизмом действия половых гормонов на развитие рака, как считают многие авторы, является их митоген-ный эффект (Терещенко, Кашулина, 1983). Бурная пролиферация опухолевых клеток, в основе которой лежит избыточный уровень половых стероидов, служит одной из предпосылок инва-зивного роста первичной …Читать дальше »
  • Топобиология тканей и нарушение адгезии при раке

    Топобиология тканей и нарушение адгезии при раке

    Адгезия клеток играет важную роль в формировании тканей и органов в процессе эмбриогенеза. При эмбриональном развитии происходит дифференцировка клеток, их сортировка в организованные скопления сходных клеток, транслокация клеток в окончательно сформированные органы. Эти процессы зависят от специфического межклеточного узнавания и избирательной адгезии клеток (Хьюз, 1985). Интегральный результат опухолеобразования связан с …Читать дальше »