Цитология.su
Цитология - наука о клетке
Главная Цитология История Клетка Микроскопия Учёные Задачи цитологии Медицина Обратная связь Карта сайта
Дедифференцировка и изменение ферментативного спектра при раке
09 Февраля 2014
1

Тканевая модель исходит из того, что основные составляющие факторы и проявления канцерогенеза в начальной стадии носят неспецифический характер. Однотипный характер изменения ферментов в ответ на воздействие различными канцерогенами, сходство этих изменений с таковыми при воздействии неканцерогенными изомерами свидетельствуют о том, что специфичность определяется особенностями реагирования ткани, а не особенностями химического агента (Колосова, 1976).

При рассмотрении изменений активности ферментов в опухолях привлекает внимание тот факт, что имеются упорядоченные изменения, повторяющиеся, как правило, в разных опухолях и коррелирующие со скоростью роста опухоли. К последним можно отнести черты дедифференцировки, появление эмбриональных белков и сдвиг изозимных спектров ряда ферментов в сторону состава, характерного для эмбриональной ткани.

На ранних стадиях гепатоканцерогенеза изменения активности ферментов, регистрируемые при анализе целого гомогената печени, заключаются в снижении уровней активности тканеспе-цифических ферментов и появлении изозимов, характерных для эмбриональной печени. При введении крысам гепатоканцероге-нов (ДАВ, 3-МЕ-ДАБ, ДЭНА, афлатоксина В) в печени отмечено падение активности тканеспецифических ферментов (глкжозо-6-фосфатазы, глюкокиназы, аргиназы, пируваткиназы L) и увеличение активности эмбрионального изозима пируваткиназы (К), а также ГК, преобладание которой по сравнению с глюкокиназой характерно для низкодифференцированных гепатом и эмбриональной печени (Салямон, 1974; Кильдема, 1978; Yanagi et al., 1984). С позиции тканевой теории рака эти явления можно объяснить репопуляцией клеточного состава ткани, в результате чего он обновляется и омолаживается.

В результате повреждения гепатоцитов токсическими метаболитами канцерогенов происходит частичная гибель дифференцированных клеток и их замена обновленными гепатоцитами, возникающими вследствие овальноклеточной пролиферации (Ogawa et al., 1974a, 1974b и др.).

При скармливании крысам диеты, содержащей 0,06% 3-МЕ-ДАБ, самыми ранними изменениями в составе клеток печени была дегенерация предсуществующих дифференцированных гепато-цитов, которые заменялись клетками овальноклеточных проли-фератов, через 11 недель исходные гепатоциты были почти полностью заменены обновленными, при этом наиболее резкое падение активности глюкозо-6-фосфатазы в гомогенате печени приходилось на первые 2 — 3 недели опыта, когда происходили дегенерации исходных гепатоцитов; параллельно с овальноклеточной пролиферацией наблюдалось увеличение в печени активности эмбрионального изозима альдолазы (A) (Iwasaki et al., 1972; Ogawa et al., 1974a, 1974b).

Регистрируемые в гомогенате ткани печени крыс снижение активности ферментов, специфичных для дифференцированных ге-патоцитов (аргиназа, глюко-б-фосфатаза, альдолаза В), и увеличение активности фермента (альдолаза А), характерного для низко-дифференцированных клеток печени, после воздействия как канцерогеном, так и его неканцерогенным аналогом свидетельствуют о независимости наблюдаемых изменений от канцерогенных свойств агентов. Одной из причин этого явления, согласно И.А.Ходосовой (1988), могут быть вызванные повреждающим действием агентов дегенеративные изменения дифференцированных гепатоцитов и увеличение доли низкодифференцированных клеток. Однонаправленность выявленных морфологических и биохимических изменений отражает снижение уровня дифференцированности ткани.

Наблюдаемые на ранних стадиях гепатоканцерогенеза изменения активности маркерных ферментов являются обратимыми. Более или менее стабильные изменения наблюдаются в энзимоде-фицитных областях, гиперпластических очагах или узелках, появляющихся через достаточно отдаленное время после начала хронического введения животным канцерогенов (Farber, 1976).

Клетки большей части гиперпластических узелков со временем подвергаются дифференцировке и становятся неотличимыми от нормальных гепатоцитов. Важно отметить, что в то же время имеются работы, в которых доказывается образование гепатокар-цином из части узелков (Roomi et al., 1985). Если рассматривать зти данные с позиции традиционного подхода, то из двух вышеприведенных положений надо исключить одно: либо справедлива первая точка зрения, согласно которой гиперпластические узелки способны нормализоваться, если снять канцерогенное воздействие, и поэтому не имеют отношения к канцерогенезу, основанному на мутациях, либо надо признать вторую точку зрения, т.е. что из узелков формируется опухоль. В рамках тканевой теории такого противоречия не возникает: справедливы и первая, и вторая точка зрения, все зависит от уровня канцерогенного профиля, от фазы продвинутое™ опухолеобразования. Первая фаза канцерогенеза обратима, поэтому прекращение канцерогенного воздействия приводит к нормализации — опухолевой регрессии. Если же канцерогенное воздействие не прекращается, то опухолевый процесс приобретает спонтанность, неконтролируемый рост. Отметим, что положение об обратимости опухолеобразова-ния в начальной фазе имеет клиническое значение: опухоль можно лечить путем устранения (нейтрализации) источника повышенной пролиферации. Один из аспектов клинического значения тканевой теории заключается в том, что она конкретизирует природу канцерогенного фактора, выявляя «эквивалент» (т.е. общий знаменатель) канцерогенного воздействия.

В процессе канцерогенного воздействия происходит изменение реагирования на гормональную регуляцию, появляется сходство с таковой в эмбриональных тканях. В ряде случаев это выражается в нечувствительности к гормонам тканей взрослого организма.
С нашей точки зрения, потерю способности опухоли реагировать на гормоны можно объяснить следующим образом. Необходимо принять во внимание, что рецепторы к гормонам синтезируются дифференцированными клетками, поэтому омоложение клеток приведет вначале к частичной, а затем к полной потере рецепторов и, как следствие, потере чувствительности к гормональной регуляции. Отметим, что данный механизм не представляет генетических нарушений ДНК.

На основании изучения изменений активности ферментов и изозимного состава в опухолях был сделан вывод о происходящей в ходе малигнизации дисдифференцировке клеток. На основе этих фактов была создана концепция, рассматривающая рак как болезнь дифференцировки (Фель, Швембергер, 1968; Ашма-рин и др., 1972; Markert, 1968; Sugimura et al., 1972).

Таким образом, тканевая теория — это иной «архитектурный» принцип механизма трансформации, включающий в себя основные конструктивные подходы, она интегрирует их в единую теорию, в которой находит место как идея молекулярно-генетиче-ского подхода, связывающая рак с ненормальной активизацией онкогенов, так и идея, основанная на нарушении дифференци-ровки клеток, эпигенетические модели и другие концепции.

     


1
Россия 2015