Цитология.su
Цитология - наука о клетке
Главная Цитология История Клетка Микроскопия Учёные Задачи цитологии Медицина Обратная связь Карта сайта
Мезенхимальные опухоли желудка
08 Января 2014
1 2

Стромальные опухоли желудка

Вначале термин желудочно-кишечные стромальные опухоли (ЖКСО) ввели как нейтральный для новообразований, не относящихся ни к гладкомышечным опухолям, ни к неврилеммоме. Термины лейомиома, лейомиосаркома зарезервированы для опухолей с гладкомышечной дифференцировкой, выявляемой гистологически или иммуноморфологически (сильная диффузная реакция на актин и десмин).

ЖКСО (8936/0-3) составляют 2.2% злокачественных опухолей желудка. Здесь нет преобладания пола, в отличие от рака, более частого у мужчин (2:1). Поражение диагностируют у взрослых в шестом-восьмом десятилетии жизни. ЖКСО могут локализоваться в любом органе ЖКТ, но преимущественно в желудке (до 70%), в тонкой кишке (20-30%), толстой, прямой кишке и пищеводе (вместе <10%), изредка в сальнике и брыжейке.

ЖКСО варьируют от доброкачественных опухолей до сарком (-30%), распространенных в брюшной полости в виде множественных узлов с отдаленными метастазами, чаще в печени, также в легких и костях. Обычен неопределенный дискомфорт в брюшной полости. ЖКСО, проникающие в просвет желудка, могут вызвать изъязвление и кровотечение.

При операции или эндоскопии небольшие ЖКСО проявляются как серозные, подслизистые и внутри-стеночные узлы. Большие опухоли выступают в просвет желудка или подрастают к серозной оболочке, нередко имеют массивный внежелудочный компонент, маскирующий желудочное происхождение. Опухоль в просвете желудка часто выстлана интактной слизистой оболочкой, почти в трети случаев возникает изъязвление. При прямом распространении опухоль может прорастать в поджелудочную железу и печень. ЖКСО варьируют от слегка уплотненных до мягких, рыжевато-коричневых образований, часто с очагами кровоизлияния.

Большие опухоли подвержены массивному геморрагическому некрозу и образуют кисты; сохранен только узкий периферической край ткани опухоли. Прогноз зависит от числа митозов, размера и глубины инвазии, наличия или отсутствия метастазов. Показатели 5-летней продолжительности жизни у мужчин 49%, у женщин — 74% случаев.

Гистологическая картина: клетка ЖКСО напоминает фенотип клетки Рамон-и-Кахаль — S. Ramon у Cajal (c-kit положительная клетка-водитель ритма, регулирующая автономную двигательную активность) — положительная иммуноморфологическая реакция с антителами CD117 на рецептор KIT тирозинкиназы (рецептор фактора стволовых клеток; лучший признак их распознавания), а также на эмбриональные формы тяжелых цепей миозина гладкомышечных клеток. Клетки Ramon у Cajal и гладкомышечные клетки происходят из общего предшественника, что во многих ЖКСО объясняет обнаружение гибрида этих клеток, в т.ч. при ЭМ.

ЖКСО чаще напоминает гладкомышечную опухоль из клеток веретенообразной формы. В ряде, особенно небольших доброкачественных ЖКСО, выявляют обилие коллагена, так называемые клубковые волокна (внеклеточная глобоидная аккумуляция коллагена) и скудную клеточность, часто картины перинуклеарной вакуолизации. ЖКСО с умеренной клеточностью и очаговыми «палисадами» ядер напоминают опухоли из оболочек нерва. Периваскулярный гиалиноз сопровождает миксоидные изменения. В трети случаев в ЖКСО представлены многочисленные эпителиоидные клетки (в прошлом такие опухоли обозначали как лейо-миобластому и эпителиоидную лейомиосаркому).

В клетках ЖКСО — мембраны, цитоплазма диффуз-но или перинуклеарно дают положительную реакцию на KIT (CD117); -80% ЖКСО экспрессируют CD34 (мем-браны),40 % очагово или диффузно экспрессируют а-гладкомышечный актин.

Злокачественность (25% ЖКСО) оценивают по числу митозов и размеру опухоли. Опухоли <5 см с числом митозов >5 на 50 полей зрения при большом увеличении микроскопа обычно доброкачественные; опухоли <5 см с числом митозов 5 на 10 полей зрения — низкой степени злокачественности. Опухоли, где >10 митозов на 10 полей зрения, считают высоко злокачественными стромальными опухолями. Большие опухоли, особенно >10см, даже без митозов, нередко дают рецидивы и отдаленные метастазы и вместе с анеуплоидностью, высоким пролиферативным индексом (>10% при учете Ki67 или его аналогов типа MIB1) отражают высокую степень злокачественности ЖКСО. Гистологические признаки злокачественности те же, что и в саркомах мягких тканей (см. том 5 серии): выраженная плотность расположения клеток (высокая клеточность); выраженная атипия и полиморфизм ядер и клеток; прорастание слизистой оболочки; наличие опухолевых эмболов в просвете сосудов; очаги некроза; наличие метастазов.

Цитологическая картина: указания на возможность цитологической диагностики ЖКСО редки. При рутинном исследовании мазка их невозможно отличить от гладкомышечных опухолей (четкие рыхлые фрагменты в виде пластов.или пучков клеток веретенообразной формы с однотипными удлиненными ядрами или с более крупными полиморфными ядрами, содержащими крупные ядрышки). Однако, при использовании материала АПТИ и иммуноцитохимической реакции на KIT (CD117, CD34) в мазке появляется возможность цитологической идентификации опухоли; реакция на десмин, миоглобин, белок S 100 в ЖКСО отрицательная. В отличие от этого, при лейомиоме отрицательная реакция на CD117, CD34 и белок S 100, а при солитарной фиброзной опухоли — на CD117 и белок S-100, но положительная на CD34.

При цитогенетическом анализе и сравнительной геномной гибридизации в доброкачественных и злокачественных ЖКСО, как правило, выявляют потери по хромосомам 14 и 22, достаточно часто — делеции в коротком плече хромосомы 1 и по хромосоме 15. Высокий уровень амплификации отмечен в злокачественных ЖКСО по длинным плечам хромосом 3,5,8, а также по короткому плечу Х-хромосомы. Наиболее распространены мутации в регуляторном домене (экзон 11) c-kit гена, являющегося примембранным белком. У больных ЖКСО выявлено семейное наследование KIT мутаций.

Гладкомышечные опухоли

Лейомиома (8890/0) и лейомиосаркома (8890/3) ЖКТ наиболее часто локализованы в желудке. Лейомиома обычно одиночная асимптоматическая опухоль (изредка множественные), четко отграниченная, расположена в подслизистом слое, может выбухать под серозную оболочку и в просвет желудка, нередко приводя к изъязвлению слизистой оболочки; тогда опухоль диагностируют при исследовании эксфолиативного материала. Чаще исследуют материал АПТИ, полученный при эндоскопии. Изредка у молодых женщин встречают триаду Carney's (многоопухолевый синдром): лейомиобластома+хондромы легкого+функционирующая вненадпочечниковая параганглиома.

Гистологическая картина: переплетающиеся пучки типичных высокодифференцированных однотипных гладкомышечных клеток с эозинофильной (гематоксилин-эозин) или фуксинофильнои (трехцветное окрашивание по Массону) фибриллярной часто «хлопьевидной» цитоплазмой, однотипными ядрами вытянутой формы с тупыми концами. Уровень митотичес-кой активности исключительно низкий: <1/50 полей зрения. Часто выражены дистрофические и регрессивные изменения (фиброз, гиалиноз, кальцифика-ция, ослизнение). Исследуют много образцов с тщательным поиском митозов.

Цитологическая картина: мазки вариабельно клеточные, содержат параллельные и перекрещивающиеся рыхлые пучки гладкомышечных клеток веретенообразной формы; изредка клетки расположены в виде небольших групп или изолированно. Цитоплазма обильная, плотная (серо-голубая при окрашивании азуром-эозином; розовая при окрашивании по Папаниколау). Ядро расположено в центре клетки, имеет овально-вытянутую форму, часто с тупыми концами и вогнутым контуром; нередко видны структуры в виде «палисада». Отмечают мелкозернистую равномерную структуру хроматина, мелкие ядрышки, умеренный анизокариоз, отсутствие митозов, некроза. Миофиламенты трудно выявить даже специальными окрасками (трехцветная по Маллори). Клетки опухоли могут содержать гликоген (ШИК-положительный), изредка ШИК-по-ложительные и диастаза-чувствительные гранулы, зерна (лизосомы). Фон мазка миксоидный с признаками склероза, кальцификации, кистозных изменений.

Клетки опухоли экспрессируют (по крайней мере, очагово) гладкомышечный актин, десмин, кальдесмон; реакция на белок S 100, CD34, KIT всегда отрицательная. В отдельных клетках специальные окраски иногда выявляют сократительные фибриллы. Трудно определить доброкачественность и злокачественность опухоли, особенно в причудливой лейомиоме, оценить признаками значительной атипии в реактивных мио-фибробластах из дна хронической язвы.

Лейомиосаркома имеет высокую степень злокачественности, ее чаще встречают у пожилых, развивается под эпителием, который может изъязвляться. Прогноз неблагоприятный, особенно при появлении метастазов.

Гистологическая картина: представлена пересекающимися пучками и группами клеток веретенообразной формы, кое-где очаги муаровых и гемангиопери-цитарных структур, структур типа «палисада». Иногда выражен фиброз, миксоидные изменения с образованием сетевидных и микрокистозных участков; в строме клетки острого или хронического воспаления. Ядра относительно крупные, вытянутые с тупыми концами, иногда в форме «сигары» или «усеченной пирамиды»; выявляют гиперхромию, сегментацию и полиморфизм ядер, гигантские многоядерные клетки типа остеокластов, очаги из низкодифференцированных полиморфных клеток, некроз (при высокой степени злока^ чественности), хотя эти признаки изредка отсутствуют. Характерны ядерные «тандемы» (два ядра), митозы, в т.ч. атипические. Цитоплазма эозинофильная фибриллярная, иногда вакуолизированная (в т.ч. околоядерные вакуоли), очень редко зернистая. Изредка обнаруживают очаги эпителиоидных клеток и хроническое воспаление. Выраженный полиморфизм указывает на полиморфноклеточный вариант опухоли.

Цитологическая картина: в мазке выявляют вариабельную клеточность, переплетающиеся пучковые фрагменты и комплексы прочно связанных клеток веретенообразной формы с нечеткими контурами, расположенных в фиолетовом межуточном миксоидном веществе. Вариабельное число изолированных клеток. Ядра умеренно полиморфные, вытянутой формы, многие с тупыми концами, в виде «сигары» и «усеченной пирамиды»; характерно параллельное расположение ядер («палисады»), «тандемы» ядер. В отдельных клетках видна продольная исчерченность цитоплазмы, соответствующая миофиламентам. Клетки опухоли с признаками мышечной дифференцировки считают лейомиоблас-тами. Структура хроматина часто мелкозернистая или грубая, мелкие и увеличенные ядрышки; ядра с дистрофическими изменениями выглядят гиперхромными «зубчатыми». Цитоплазма содержит гликоген (ШИК-по-ложительная), в ней выражены метахроматические миксоидные изменения (синие при окрашивании альциано-вым голубым, гиалуронидаза-чувствительные). Иногда обнаруживают клетки округлой формы с атипическими округлыми ядрами и эпителиоидные клетки. Нередко видны ВЦВ, атипические митозы; часто признаки некроза, много «голых» ядер и обломков клеток, клетки гигантского размера с многочисленными ядрами, сходными с остеокластами (по существу полиморфноклеточный вариант лейомиосаркомы). Выделяют лейомиосаркому высокой и низкой степени дифференцировки.

В клетках опухоли выявляют актин, десмин, кальдесмон. Однако, ни один антиген не является абсолютно специфическим для гладких мышц; наличие двух маркеров >поддерживает диагноз лейомиосаркомы. Низ-кодифференцированные участки часто дают отрицательную реакцию на гладкомышечный актин и десмин.
Иногда клетки лейомиосаркомы могут экспрессиро-вать (по крайней мере, очагово) кератин, эпителиальный мембранный антиген, CD34 и белок S 100. Реакция на миоглобин отрицательная; KIT (CD117) отсутствует, в противоположность ЖКСО.

При ЭМ обнаруживают ультраструктуры, характерные для нормальных гладкомышечных клеток: толстую базальную мембрану, в цитоплазме пиноцитозные пузырьки, филаменты актина с очаговыми уплотнениями (аналогичные филаменты имеются в миофиброб-ластах, других мышечных клетках).

Цитогенетически часты инсерции в хромосомах 1,15,17,19,20,22 и X; делеции по хромосомам 1 q,4q,9p,10,11 q,13q,1 б; амплификации 12q13-15,17р11, 13q31, 20q13. 1q21, 5p14-pter. Установлена зависимость от размера опухоли: в небольших опухолях найдены инсерции 1 бр и 17р, в больших — 6q и 8q. При сравнительной геномной гибридизации обнаружена вставка в хромосоме 5. Молекулярно-генетическое исследование показало амплификацию гена RB1; мутации геновТР53, MDM2, GLI, CDK4, SAS, FLF, PRUNE. Нарушения ТР5з и MDM2 встречают реже, чем в других саркомах, хотя эти показатели коррелируют с неблагоприятным прогнозом.


1 2
Россия 2015