Цитология.su
Цитология - наука о клетке
Главная Цитология История Клетка Микроскопия Учёные Задачи цитологии Медицина Обратная связь Карта сайта
Эндокринные опухоли желудка
08 Января 2014
1 2

В желудке локализовано 2-5% карциноидов ЖКТ — вторая по частоте (0.3 %) эпителиальная опухоль желудка. Большинство эндокринных опухолей (ЭО) желудка составляет высокодифференцированный нефункцио-нирующий энтерохромаффиноподобный (ECL) карци-ноид. Выделяют 3 типа опухоли: тип I, связан с аутоиммунным атрофическим ХГ; тип II, связан с МЭН-1 или синдромом Золлингера-Эллисона (СЗЭ);тип III -спорадический (не связан с гипергастринемией и атрофическим ХГ). Мелкоклеточный рак составляет б% ЭО желудка (м:ж=2:1), средний возраст 63 года. Встречают комбинацию карциноида/АК (аденокарциноид).
Типы I,II,III ECL-клеточного карциноида и мелкоклеточный рак чаще локализованы в теле и дне желудка. Все 3 типа опухоли являются высокодифференциро-ванными, однако, с вариабельным плохо предсказуемым течением.

Тип I ECL-клеточного карциноида: 75 % опухолей, чаще у женщин (1:2.5); средний возраст — 63 года; опухоль обычно <1 см, мультицентрическая, связанная с ХГ: появляются антитела к париетальным клеткам слизистой оболочки, что ведет к атрофическому ХГ (с перници-озной анемией или без таковой) и гипергастринемии. Постоянно имеется гиперплазия и часто дисплазия ECL-клеток. Макроскопически опухоль представлена отграниченными рыже-коричневыми узлами и полипами в слизистой оболочке или в подслизистом слое. Мышечная пластинка вовлечена в 7% случаев.

Тип IIECL-клеточного карциноида: 6% случаев; м:ж=1:1, средний возраст 50 лет; в большинстве случаев <1.5 см, множественный, характерны гипертрофическая гиперсекреторная гастропатия и высокий уровень циркулирующего гастрина. Обычно стенка желудка утолщена (0.6-4.5 см) из-за множественных узлов слизистого-подслизистого слоя и гастропатии. В слизистой оболочке вокруг опухоли во всех случаях видна гиперплазия и/или дисплазия ECL-клеток.

Наследственный синдром МЭН-1 представлен различными ЭО желудка, в т.ч. гастриномами. Добавочным патогенетическим фактором развития могут служить мутации и делеции опухолевого супрессора МЭН-1. При ECL-клеточном карциноиде в развитии опухоли участвуют трансформирующий а-фактор роста (aTGF), основной фибробластический фактор роста, пролиферация стромы. СЗЭ связан с гипергастринемией (этот вариант карциноида чаще встречают в тонкой кишке и поджелудочной железе).

При гистологическом исследовании большинство опухолей типа Ml характеризуются однородными мелкими микродольчатыми трабекулярными, альвеолярными, солидными структурами, сформированными мелкими часто «правильно выстроенными» клетками (картина напоминает мозаику), округло-овальной, вытянутой и полигональной формы, с однотипными мономорфными ядрами, округлой формы, обычно без ядрышек, и довольно обильной ярко эозинофильной цитоплазмой, почти полным отсутствием митозов и редкой инвазией в сосуды.

ECL-природу опухоли подтверждают сильной арги-рофилией по Гримелиусу и положительной реакцией на хромогранин А при отрицательных аргентаффин-ном или диазониевом тестах на серотонин. Метастазы опухоли могут обусловить «атипический» карциноид-ный синдром. Везикулярный моноаминовый транспортер (VMAT-2) является специфическим маркером ECL-клеточных опухолей также, как гранулы ECL-типа при ЭМ (иммуноморфологический анализ гистамина и гистидин-декарбоксилазы менее специфичны).

Большинство ECL-карциноидов типа I-II течет благоприятно, особенно если опухоль локализована в сли-зистом-подслизистом слое, не инвазирует сосуды, <1 см, нефункционирующая. При типе I в 5 %, при типе II в 30% случаев развиваются метастазы (в т.ч. метастазы в печени соответственно в 2.5% и 10% случаев). При карциноиде типа I смерть больных не отмечена; при карциноиде типа II каждый десятый больной умирает; средняя продолжительность жизни 28 месяцев.

Тип III ECL-клеточного карциноида: 13 % случаев, чаще встречают у мужчин (2.8:1), обычно солитарный, в трети случаев >2 см, возникает в слизистой оболочке желудка без гиперплазии и дисплазии ECL-клеток; инфильтрирует мышечную пластинку в %, а серозную оболочку — в половине случаев. Клинически это нефункционирующий карциноид, сходный с АК, включая желудочное кровотечение, обтурацию, метастазы. Изредка проявляется симптомами «атипического» карциноидного синдрома: красными приливами-пятнами кожи, отсутствием диареи, метастазами в печени, продукцией гистамина и 5-гидроокситриптофана.

При гистологическом исследовании спорадической опухоли преобладают солидные структуры, видны розетки и большие трабекулы с нагромождением и неправильным распределением клеток опухоли округлой, овальной, веретенообразной, полигональной формы. Клетки содержат большие везикулярные ядра с крупными эозинофильными ядрышками или более мелкие гиперхромные ядра с неравномерным хлопьевидным хроматином и небольшими ядрышками. Митотический индекс повышен (в среднем 9 митозов в 10 полях зрения), иногда видны атипические митозы, скудный некроз. Отмечена частая экспрессия р53 (60%), повышение меченого индекса Ki67 (выше 1000 на 10 полей зрения) и более частая инвазия в лимфатические и кровеносные сосуды, чем при карциноиде I и II типов. Вдобавок часто глубоко инвазивные опухоли сочетаются с местными и/или отдаленными метастазами. Агрессивное течение спорадического карциноида предполагают, если опухоль инвазирует мышечную пластинку или более глубокие слои, >1 см, ангиоинвазивная, функционирующая, с высоким митотическим индексом.

Гастринома (опухоль с выработкой гастрина) составляет 1 % ЭО желудка у взрослых и пожилых (55-80 лет); чаще является высокодифференцированным кар-циноидом, представлена узлами слизистой и подсли-зистой оболочки, выявляемыми случайно при эндоскопии и в материале гастрэктомии (детали см. гл. VI).

ЕС-клеточный карциноид, продуцирующий серотонин. Очень редкая опухоль желудка (чаще в кишке, детали см. гл.\Л). Мелкоклеточный и крупноклеточный нейроэндокринный рак— гистологические и цитологические особенности см. гл. VI. Смешанный экзокринно-эндокринный рак в желудке наблюдают относительно редко; содержит >30% эндокринных клеток опухоли.

Генетические особенности: ECL-клеточные карци-ноиды являются интегральными компонентами МЭН-1 синдрома. У больных, наследующих МЭН-1/СЗЭ, РЖ развивается в 13-30% случаев. Однако, при СЗЭ РЖ возникает редко, хотя у больных уровень гастрина в сыворотке длительно повышен в 10 раз.

Редкий доминантно наследуемый синдром МЭН-1 характеризуется синхронным или метахронным развитием множественных ЭО в различных эндокринных органах в третьей декаде жизни. Околощитовидные железы вовлечены в 90-97% случаев, поджелудочная железа — в 30-82%, гастриномы выявляют в ДПК — в 25%, аденомы гипофиза — в 60% случаев, карци-ноиды передней кишки (желудок, легкие, вилочковая железа) — в 5-9% случаев. Иногда диагностируют так называемые неклассические опухоли МЭН-1: кожную и висцеральную липому, аденому щитовидной железы и надпочечников, ангиофиброму кожи.

МЭН-1 ген картирован на хромосоме 11 в районе q13, кодирует белок менин. Высокая частота утери гетерозиготности МЭН-1 отмечена при классических опухолях МЭН-1 (ЭО поджелудочной железы, гипофиза, околощитовидных желез). Опухоли желудка являются интегральным компонентом МЭН-1 фенотипа, отличаясь от опухолей околощитовидных желез и островковых опухолей с высокой частотой потери гетерозиготности по району 11q13. В ECL-клеточной опухоли инактивацию гена МЭН-1 предполагают без промоторного эффекта гипергастринемии.

Цитологическая диагностика карциноида детально представлена в гл. VI. Цитопатолог должен помнить, что при обычном цитологическом исследовании функциональный тип карцинода не может быть верифицирован.

Злокачественная лимфома

ЖКТ является наиболее частым местом (18-25%) внеузлового происхождения злокачественной лим-фомы (ЗЛ), а желудок (среди органов ЖКТ) наиболее частым местом локализации опухоли. Коды: MALT-лим-фома (мальтома, ассоциирована со слизистой оболочкой — 9699/3), диффузная В-крупноклеточная ЗЛ (9680/3), ЗЛ мантийной зоны (9673/3), ЗЛ Беркитта (Burkitt; 9687/3).

В ЖКТ своеобразная лимфоидная ткань связана со слизистой оболочкой (MALT), является местом хранения В-лимфоцитов. ЗЛ является второй по частоте (~5 %) злокачественной опухолью желудка (значительно уступает РЖ). Частота ЗЛ ЖКТ снижается от желудка (половина ЗЛ ЖКТ) к тонкой, толстой кишке и анусу.

При первичной ЗЛ основной узел опухоли локализован в желудке. Большинство опухолей принадлежит к неходжкинским В-клеточным ЗЛ (НЗЛ) высокой степени злокачественности. НЗЛ низкой степени злокачественности относятся исключительно к мальтоме. Кроме первичной ЗЛ желудка бывают вторичные ЗЛ (25 % всех ЗЛ лимфатических узлов). НЗЛ широко распространена, что патогенетически связывают с ХП-инфекцией. Первичную лимфому Ходжкина (ХЗЛ) в ЖКТ обнаруживают очень редко.

ЗЛ одинаково часто поражает лиц обоего пола (1:1) в любом возрасте, но преимущественно после 50 лет. Предрасполагающими факторами являются хроническая идиопатическая воспалительная брюшная болезнь, иммунокомпрометирующий статус (СПИД; возможно, ХГ, связанный с ХП). Инфекция предшествует появлению НЗЛ. Мальтома связана с ХП почти во всех случаях, инфекцию реже (25-38%) наблюдают при НЗЛ высокой степени злокачественности. ХП обнаруживают преимущественно в пределах слизистого и подсли-зистого слоя (часто вслед за эрадикацией инфекции опухоль регрессирует). В 70% случаев при мальтоме желудка обнаружены ассоциированные с ХП усеченные формы белка fidA, что обусловлено вставкой нуклеотида G по 481 позиции гена fidA.

ЗЛ может поражать желудок у больных с врожденным или приобретенным иммунодефицитом. У ВИЧ инфицированных больных до 23% НЗЛ ЖКТ возникает в желудке и большинство опухолей являются В-крупноклеточными и Беркитта/Беркитта-подобными НЗЛ; лишь изредка выявляют мальтому.

Симптомы НЗЛ ЖКТ обычно неотличимы от рака той же локализации. Больные мальтомой имеют длительный анамнез неспецифических симптомов, включая диспепсию, тошноту, рвоту. При НЗЛ высокой степени злокачественности часто пальпируют опухоль в эпигастрии, отмечают падение веса. Критерии диагноза первичной ЗЛ ЖКТ представлены Dawson I.M.P. и соавторами (1961): глубокая лимфоаденопатия (не пальпируются поверхностные лимфатические узлы); рентгенологически сомнительная лимфоаденопатия средостения; нормальное число лейкоцитов крови; при лапаротомии поражение ЖКТ более выражено, чем регионарная лимфоаденопатия; печень и селезенка не поражены.

Рост ЗЛ в желудке может быть экзофитным (особенно В-клеточные НЗЛ), диффузно-инфильтративным (Т-клеточные НЗЛ), полиповидным (мелкоклеточная НЗЛ с расщепленными ядрами). Изъязвленные ЗЛ напоминают АК. Мальтома чаще имеет вид узелков антраль-ного отдела. Спиральная КТ более точно идентифицирует опухоль ~в 90% случаев; узелки опухоли или увеличение «мохнатых» складок расценивают как под-слизистое распространение ЗЛ. НЗЛ высокой степени злокачественности обычно более крупная и чаще изъязвляется. Иногда рентгенологические признаки имитируют диффузную АК. С помощью эндоскопической сонографии оценивают инфильтрацию стенки желудка и вовлечения региональных лимфатических узлов.

При эндоскопии находят одиночное или множественное поражение, очаговое или диффузное увеличение, грубое утолщение складок слизистой оболочки, гастрит, нередко одиночные или множественные поверхностные плоские эрозии и изъязвления. При этом в окружающей слизистой оболочке нормального вида может скрываться ЗЛ и поражение верифицируют множественными биопсиями. В части случаев эндоскопия выявляет лишь гиперемию, а биопсия «нормальной» слизистой оболочки обнаруживает ЗЛ. ЗЛ высокой степени злокачественности обычно проявляется более «цветущим» поражением, изъязвлением и опухолевым образованием. Таким образом, в желудке преобладают диффузные В-крупноклеточные НЗЛ высокой степени злокачественности.

При первичной ЗЛ ЖКТ прогноз обычно лучше, чем при вторичном вовлечении и АК. После эрадикации ХП в 67-84% случаев при мальтоме и поверхностной ЗЛ желудка наблюдают регрессию с ремиссией до 18 месяцев, а прогрессия опухоли наступает редко. Хирургическая резекция, химиотерапия приводят к увеличению продолжительности жизни. Вовлечение края резекции, запущенная стадия ухудшают прогноз. Независимо от лечения на прогноз влияет также степень злокачественности опухоли.

Гистологическая картина: в желудке выявлены все варианты НЗЛ и ХЗЛ.

Мальтома растет медленно, длительно остается локализованной, затем распространяется на регионарные лимфатические узлы и другие слизистые оболочки. Чаще развитие опухоли связано с ХП-ин-фекцией, хотя причинами могут быть Helicobacter heilmannii и воспалительная болезнь кишки. Опухоль распространяется между предсуществующими лим-фоидными фолликулами; по мере прогрессирования клетки равномерно заполняют лимфоидные фолликулы и в диффузном лимфоидном инфильтрате образуются нечеткие узелки. Клетки опухоли вариабельны даже в пределах одного случая, промежуточного размера, с бледной цитоплазмой и атипическим ядром, напоминают центроциты фолликулярного центра. Иногда лимфоидные элементы сходны с небольшими В-лимфоцитами или моноцитами. Плазмоциты иногда многочисленные, изредка с тельцами Dutch-ег. Опухоль инфильтрирует и разрушает соседние железы слизистой оболочки желудка, формируя типичную мальтому (параллельны изменения в эпителиальных клетках, включая нарастание эозинофилии цитоплазмы).

Иммунофенотип лимфоидных клеток сходен с таковым в краевой В-клеточной зоне: экспрессия пан-В-клеточных антигенов (CD20, CD79a) и более зрелых В-клеточных маркеров (CD21, CD35); может обнаруживаться bcl-2 белок и CD43, но не выявляют CD5, CD10, CD23. Клетки экспрессируют поверхностные и в меньшей степени цитоплазматические lg (IgM и [дА, редко IgG) и ограниченно легкие цепи. Тест на цитокерати-ны верифицирует лимфоэпителиальное поражение. Иммуноморфологическая реакция на фолликулярные дендритические клетки (анти-С021/ анти-СЭ23/ анти-CD35) полезна для выявления дендритической сети в случаях, где лимфоидные фолликулы полностью инфильтрированы ЗЛ.


1 2
Россия 2015